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1、第十一章 非线性药物动力学,线性药物动力学,吸收速度为一级或零级速率过程；,基本假设,药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。,与消除相相比，药物分布相很快完成；,药物在体内消除属一级速率过程。,第一节、概述,线性药物动力学,C与体内药物量成正比； C、AUC及尿中累积排药量与剂量成正比； t1/2及Cl与剂量无关。,基本特征,苯妥英钠治疗癫痫 日剂量300mg 2周后无效，血药浓度4mg/L 日剂量500mg 20天后中毒，血药浓度36mg/L 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度 20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调 40ug/m
2、l 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。,非线性药物动力学现象,药物中毒：视频,非线性药物动力学现象,非线性药物动力学的特点,线性动力学 C、AUC与剂量成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关,非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关,注：图中实线表示非线性，虚线表示线性,药物消除不遵循一级动力学，而遵从米氏方程，消除动力学是非线性的； C和AUC与剂量不成正比； t1/2随剂量增大而延长； 其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能受合并用药的影响； 代谢物的组成和（或）比例可能由于剂量变化而变化。,非线性药物
3、动力学的特点,非线性药物动力学特征，主要与药物在高浓度条件下体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。,非线性药物动力学对临床用药安全性和有效性的影响,非线性药物动力学导致显著的临床效应和毒副作用，特别是一些治疗指数较窄的药物。出现药物清除率明显降低，半衰期延长，出现中毒后即使采取解毒措施，解毒过程也会比较缓慢。,患者的生理病理情况，如肝功能损害、肾衰竭等，可能会在治疗剂量范围内出现饱和现象，导致体内出现非线性药物动力学。,临床血药浓度监测,静注高中低不同剂量，logC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学。,非线性药物动力学的识别,识别（多剂量）,比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致
4、。,若AUC与剂量成正比，说明为线性动力学，否则为非线性动力学。,以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性动力学。,单剂量药物静脉注射实验，通过logC-t图初步判断其动力学过程。,识别（单剂量）,上凸,直线,下凹,非线性药物动力学的机制,非线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响,（1）吸收过程,小肠膜转运速度的饱和-载体系统的饱和,吸收型载体 剂量增加 F(Fa),分泌型载体 剂量增加 F(Fa),小肠及肝首过代谢的饱和-代谢酶的饱和,剂量增加 F(Fa),小肠及肝首过代谢的自身诱导或抑制机制,自身诱导代谢 连续给药后 F,自身抑制代谢 连续给药后 F,非线性药物动力学的机制,非
5、线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响,（2）消除过程,肝代谢,肾脏膜转运速度的饱和-载体系统的饱和,代谢酶的饱和 剂量增加 AUC/dose,自身诱导代谢 连续给药后 AUC/dose,自身抑制代谢 连续给药后 AUC/dose,吸收型载体 剂量增加 AUC/dose,分泌型载体 剂量增加 AUC/dose,（3）蛋白结合,剂量增加 血浆中游离型药物的百分数,组织清除率和表观分布容积,AUC/dose,代谢酶饱和,非线性药物动力学的机制,自身酶抑制,自身酶诱导,蛋白结合,载体系统的饱和,小 结,一、非线性药物动力学的特点,二、非线性药物动力学的识别,三、非线性药物动力学的机制,代谢酶饱
6、和,C和AUC与剂量不成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量有关,载体系统的饱和,自身酶抑制,自身酶诱导,蛋白结合,为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速率的大小 Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，,1. Michaelis-Menten方程,第二节、非线性药物动力学方程,2. Michaelis-Menten方程的动力学特征,为零级速率过程,为一级速率过程,三、非线性药物动力学方程,表11-3,第三节 血药浓度与时间的关系,一、血药浓度的经时过程,二、非线性动力学参数的求算,Lineweaver-Burk
7、方程式：,Hanes-Woolf方程式：,Eadie-Hofstee方程式：,1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算,Km及Vm的估算-举例,Km=0.1 g/mL Vm=0.5 g/(mL h),Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mLmin),Km及Vm的估算-举例,二、非线性动力学参数的求算,2. Km及Vm的求算-根据不同给药速度R与Css计算,以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为 以R对R/Css回归，截距为 ，斜率为 Km,（2）直接计算：,R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度,（1）,Km求得后，代入原方程可求出 Vm
8、,生物半衰期t1/2,当CKm时, t1/2=C/(2Vm) 当KmC时, t1/2=0.693Km/Vm,2. 其他动力学参数的求算,五、非线性动力学参数的求算,清除率Cl,2. 其他动力学参数的求算,当CKm时, Cl与C成反比 当KmC时, Cl与C无关,五、非线性动力学参数的求算,药时曲线下面积AUC,当X0 /(2V) Km ，即剂量较大时，AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。,2. 其他动力学参数的求算,五、非线性动力学参数的求算,稳态血药浓度,2. 其他动力学参数的求算,当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。,五、非线性动力学参数的求算,注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。,
