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1、内分泌代谢疾病用药原则及 注意事项,广西医科大学代谢糖尿病中心 王乃尊,一、糖尿病用药 二、血脂及脂代谢异常用药 三、嘌呤代谢障碍-痛风用药 四、代谢综合征用药 五、骨质疏松用药 六、甲状腺疾病用药 七、糖皮质激素的临床应用 八、性腺疾病用药 九、垂体疾病用药,糖代谢障碍疾病-糖尿病,糖尿病主要分二类： 1型糖尿病，在中国总数为200-300万人。发病率为0.6/十万，是世界上此病发病率最低的国家之一。他们体内完全或几乎完全没有胰岛素，必须靠外源性胰岛素才能生存。他们需要短效胰岛素、中效胰岛素或长效胰岛素，或者它们的类似物。以此滿足全天胰岛素的需要。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,2型糖尿病：国内目
2、前估计有4000万人，而且发病率仍在急剧增高。控制不当可造成急性并发症如酮症酸中毒、高渗综合症、乳酸性酸中毒等重危情况。还可造成心脑血管并发症，如冠心、高血压、脑卒中，以及眼病致盲、肾病致尿毒症、糖尿病足截肢、阳萎等等。是使人类致死致残的疾病。同时很易合并各种感染、结核，合并肿瘤等。但是良好的控制即可使病人保持如正常人一样的工作、生活能力及寿命。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,2 型糖尿病的发病有二方面原因，一是胰岛素抵抗，即体内的胰岛素效应发挥不良；二是胰岛素不足。所以2型糖尿病治疗原则是：使用促胰岛素分泌剂使用外源性胰岛素提高胰岛素敏感性，控制胰岛素抵抗。及早预防及干预各种糖尿病并发症的发生发展
3、。对于糖尿病高危人群及糖耐量减低患者，更要采取综合措施预防糖尿病发生。,糖代谢障碍疾病-糖尿病治疗,口服抗糖药的分类： 促胰岛素分泌剂：磺脲类及非磺脲类 双胍类药物 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类药物 糖苷酶抑制剂,糖代谢障碍疾病-糖尿病,磺脲类药物有第一代的如甲苯磺丁脲，第二代如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、苐三代的如格列美脲。它们分别与胰岛细胞上磺脲类药物受体的不同位点结合，关闭K+通道，使K+不能内流，造成膜去极化，使Ca+通道开放，Ca+内流，使微丝微管收缩，促使微囊中已合成的胰岛素释放。此外还有其它促分泌机理。此类药物只用于细胞功能尚存的2型糖尿病者。每天1-2次。,磺脲类降糖
4、药剂量及用法,日剂量 日服次数 维持时间 代谢情况 格列本脲 1.75/15 mg 12次 16-24 肝肾代谢物亦降糖 格列吡嗪 2.5-30mg 1-2次 8-12 肾为主 瑞易宁 5-20mg 1次 24 格列齐特 40240 mg 1-2次 10-20 肾为主 格列喹酮 15120mg 2-3次 8-12 95%经肝 格列美脲 18mg 1次 24,糖代谢障碍疾病-糖尿病,磺脲类药物05年专家共识：有胰外作用，可使葡萄糖的利用增加10-52%；释放胰岛素量达非药物剌激2倍左右；在HbA1c10%，FBG11.1左右时，可使FBG下降3.3-3.9mmol/L， HbA1c下降1.5-2
5、%降糖效果有葡萄糖依赖作用可改善早时相分泌有原发及继发失效,糖代谢障碍疾病-糖尿病,磺脲类药物不良反应：主要为低血糖，尤其是格列苯脲，它的代谢产物也有降糖作用，所以低血糖持续时间长，可导致永久神经损害，老年慎用。长时间用有体重增加。对于有心脏疾病者，选达美康、美吡达、格列美脲较平安。肾功能不全者大多数药物禁忌使用。磺脲类药物不应二种同时使用（如达美康并用消渴丸）。药师注意处方的不当并及时提醒！(医师的困惑),糖代谢障碍疾病-糖尿病,磺脲类药物少见不良反应有：肝功异常、淤胆、白细胞低、血小板低、贫血、皮疹、消化道症状 禁忌：1型糖尿病、合并重症的2型糖尿病、妊娠糖尿病、哺乳期、儿童糖尿病者。,糖
6、代谢障碍疾病-糖尿病,非磺脲类促胰岛素分泌剂：有瑞格列奈（苯甲酸类衍生物）及那格列奈。可分别与细胞上的不同位点结合，迅速促使胰岛素分泌，摸仿类似1相分泌的效果。既有效降糖，又减少低血糖的发生率，对肥胖及非肥胖2型糖尿病者均有效。一般不引起体重增加。餐时服药。轻度肾功能受损时可用。瑞格列奈一般1-4mg/次，tid。那格列奈一般30-90mg/次,tid。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,其它口服抗糖药常用的有： 二甲双胍：适用于肥胖2型糖尿病。有提高外周组织对胰岛素敏感性、抑制肝糖输出、延缓肠道吸收葡萄糖以降糖，又能减重约3-5%。单独使用在血糖不高时不降糖，不产生低血糖。心肝肾功能损伤时勿用，以免发
7、生乳酸性酸中毒。但不引起肝肾损害！苯乙双胍即降糖灵，较易产生乳酸性酸中毒，此时死亡率十分高。已基本淘汰。药师们在进药时应注意，勿进此药！（药物不良反应06年1期加拿大卫生部文）,糖代谢障碍疾病-糖尿病,噻唑烷二酮类药物：它们是胰岛素增敏剂。有罗格列酮及吡格列酮。它们控制胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，同时有调节脂代谢异常作用。它使外周组织摄取葡萄糖增加。此类药物一般不单独应用。罗格列酮4-8mg/次、吡格列酮15-45mg/次，每天1-2次。治疗中需监测肝功能。不良反应可有水钠潴留；以及头疼、乏力、腹泻等；与胰岛素、磺脲类合用有可能出现低血糖。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,糖苷酶抑制剂：有阿卡波糖及
8、伏格列波糖。它们通过抑制多糖降解的酶，延缓果糖和淀粉的吸收而产生降糖作用。副作用为腹胀、腹痛、腹泻等。对干预IGT及降餐后血糖效果较好。作用较温和。但如果出现低血糖反应，只能用葡萄糖缓解，进食米面类食物不能缓解。一般进食第一口食物时嚼服此药。一般1-2片，tid。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,口服抗糖药的选择及联合应用：肥胖、胰岛素抵抗是选药的重要参考指标，其它为副作用、年龄、并发病等。单用一种抗糖药一段时间后疗效常下降，一般常选二类不同种口服药合用，选三种则效益-价格比不一定好。或者口服药合并胰岛素,糖代谢障碍疾病-糖尿病,口服抗糖药的失效：主要指磺脲类。足量一个月血糖不下降是原发失效。长期治疗
9、后疗效下降，血糖不能控制是继发失效。主要与内源性胰岛素不足有关。此时应停用促胰岛素分泌剂，完全用胰岛素替代，待细胞功能恢复再换口服药。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,胰岛素的使用： 1、用量必须个体化。按糖尿病轻重、病程长短、并发症情况、身高体重及工作量决定单用或与它药并用。初用完全替代时，1型糖尿病可按0.5-1.0u/kg/d给予，2型按0.8-1.2u/kg/d给予，之后按血糖情况逐餐校正。短效胰岛素是控制餐后高血糖，中效或长效胰岛素是控制空腹高血糖。长效胰岛素使用较复杂，药师进中效胰岛素提供临床使用较方便。尤其是胰岛素补充治疗时好用。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,2、胰岛素除短效、中效、长效外，
10、还有短中效预混胰岛素（30R、50R等），提供给用量不太大，但又同时需要基础及餐前量的病人。新型超短效（如Lispro、诺和锐）及长效胰岛素类似物（Detemir、来得时、长效胰高糖素样多肽-1及其衍生物NN2211等）更能滿足糖尿病机体需要，更接近生理状态。,糖代谢障碍疾病-糖尿病,不同种类胰岛素起效时间、高峰时间、持续时间均不同，发药时需仔细。胰岛素制剂有动物源的，也有人的。动物胰岛素长时间使用产生抗体的机会较多。,常用胰岛素制剂及作用特点,胰岛素制剂 起效时间h 峰值时间h 有效作用时间h 持续时间h 超短效类似物IA 0.25-0.5 0.5-1.5 3-4 4-6 短效胰岛素RI 0
11、.5-1 2-3 3-6 6-8 中效胰岛素NPH 2-4 6-10 10-16 14-18 长效胰岛素PZI 4-6 10-16 18-20 20-24 预混胰岛素 70NPH/30RI 0.5-1 双峰 10-16 14-18 50NPH/50RI 0.5-1 双峰 10-16 14-18 长效类似物来得时 2-3 无峰值 24 24,血脂及脂代谢障碍用药,血脂异常分原发性及继发性。原发性者由遗传因素引起；继发性者多由内分泌疾病及肾综、胆道阻塞引起。血清脂类包括甘油三酯TG、胆固醇CH、胆固醇酯CE、磷脂PL及游离脂肪酸FFA。脂蛋白是由蛋白质与脂质构成的大分子复合体。其中的蛋白质部份称为
12、载脂蛋白。,血脂及脂代谢障碍用药,胆固醇一部份来自食物称外源性CH，另部份由体内糖、脂肪、蛋白质分解产生的乙酰辅酶A合成，称内源性CH。CH合成在体内是有控制的。进食含CH高的食物可抑制内源CH合成。胆汁引流促进肝CH合成，HMG-COA （3-羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶是合成CH的限速酶,高脂血症的分类,简易分型：分为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、混合性高脂血症 基因分型：分为家族性高胆固醇血症、家族性高甘油三酯血症、家族性异常脂蛋白血症,高脂血症的分类,高脂血症可继发于全身性疾病： 高TC血症：DM、肾综、库欣综合征 高TG血症：DM、肥胖症、饮酒、痛风 SLE、肾综、尿毒症等 高异常
13、脂蛋白血症：胆道梗阻、肝淤胆 药物影响：如利尿药可使TG、TC， 阻滞剂可TG、HDL,高脂血症的诊断,注意病史体格检查 实验检查，对中国人： TC5.2mmol/L为合适，5.72为升高 TG 1.7mmol/L为合适，1.7为升高 HDL-C 1.04为合适， 0.91为减低 LDL-C 3.12为合适， 3.64为升高,血脂控制目标（ADA建议）,1、首要目标控制LDL-C。它是致冠心的主因。2-DM者LDL多、糖化及氧化LDL多。要求LDL-C2.6mmol/L。 2、次为使HDL-C1.15mmol/L。它是预测冠心的强力指标。 3、最后将TG控制在2.3mmol/L。,高脂血症的药
14、物治疗,烟酸类：抑制TG酶的活性使肝VLDL、IDL、LDL均低；抑制肝细胞利用乙酰辅酶A合成胆固醇。可使 TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高。可将小LDL转变成正常大小LDL。故能有效改善致粥样硬化脂相。它是最有效的升HDL-C和降Lp（a）的药物。副作用有面红、消化道不适、加重溃疡及肝毒性。禁用于慢肝及痛风者。如阿西莫司（吡莫酸），0.25tid 餐后服。或烟酸缓释片等。可用于2-DM。,高脂血症的药物治疗,3羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂 （他汀类药物）：此酶是合成胆固醇的限速酶。该药竟争性地抑制此酶，阻断胆固醇的合成，使血TC下降。使LDL受体表达增加，加
15、速LDL的清除，而VLDL残体也要通过LDL受体清除。故他汀类是降LDL-C和TC的一线药物。对伴轻中度TG升高的混合高脂血症仍可作为首选。副作用轻，有肝酶升高和肌病、胃肠功能紊乱。需定期查肝功。睡前一次服。不宜用于孕妇、哺乳期及儿童。,高脂血症的药物治疗,他汀类药物疗效比较：在脂质和脂蛋白改变水平相同情况下，大约立普妥10mg舒降之20mg普拉固、美降之40mg来适可80mg。,高脂血症的药物治疗,纤维酸衍生物（贝特类药物）：此药激活PPAR（过氧化物体增殖激活受体），它是一种核受体转录因子。此受体调控一系列脂代谢有关基因的表达。它位于肝脏及血管内皮细胞。 通过使APOA1、APOA2表达增高，促使HDL合成增加；使脂蛋白脂酶LPL基因表达增加，合成增多，活性增高，促进富含TG蛋白分解。还使sLDL-c比例减少。同时还有降低血尿酸、降低纤维蛋白原含量、增加抗凝剂的效力等作用。,高脂血症的药物治疗,脂蛋白脂酶LPL：主要降解TG。对CM、VLDL中的TG进行水解。使这些大颗粒变为较小分子残粒。LPL由实质细胞合成分泌，与
