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1、神经系统免疫性疾病 与 免疫学检验,神经-内分泌-免疫系统网络,肽类激素 肽类神经递质 细胞因子,受体,内分泌 系统,免疫系统,神经系统,一、重症肌无力 myasthenia gravis, MG,Synaptic cleft,Ach receptors,Synaptic vesicle,神经-肌接头,MG概念 胸腺发育异常或未知原因； 产生乙酰胆碱受体抗体，突触后膜终板胆碱受体遭到破坏，数量减少； 导致肌细胞动作电位产生障碍。 主要临床表现 晨轻幕重的眼睑下垂、疲劳、 虚弱、四肢无力呼吸困难,Synaptic cleft,Ach receptors,ACh,Ca2+ channel,Syna
2、ptic vesicle,Ca2+,MG (antibody),Lambert-Eaton syndrome (antibody),Aminoglycoside antibiotics,Botulinum toxin,MG AchR 抗体阻断神经-肌接头信号的机制,MG病因,药物 青霉胺,MG,发病机制之一 体液免疫应答,注意： AchR Ab的阳性率与肌无力严重程度无明显关系； 抗AchR抗体的量在MG患者中变化很大，与疾病的严重程度无明确相关性； 同一患者血清中抗体与疾病的临床表现相关，Ab水平降低50%时，临床表现有显著改善。,部分MG患者无AchR Ab， 提示AchR特异性的CTL介
3、导的细胞免疫应答的存在；,AchR Ab的产生必须有AchR特异性CD4+T细胞参与;,T细胞受体-AchR-MHC-II类分子构成了免疫应答的基础。,1,2,3,发病机制之二 细胞免疫应答,免疫学检查,AchR抗体-临床诊断MG的重要证据之一。 1、免疫沉淀法,125I- BuTx标记AchR,计数仪读数,标记肌细胞抽提物,nmol为单位，减去cut-off值后，大于0.5nmol/L，即被认为阳性，,洗涤,捕获并沉淀AchR Ab,加入至待检血清,室温下温育2h或4下过夜,2、ELISA法 -BuTx捕获AchR，然后检测待测血清中的AchR抗体。,Ach R 抗体弱阳性,多发性肌炎,迟发
4、型运动障碍,原发性胆汁性肝硬化,无MG表现的胸腺瘤患者,青霉胺治疗RA,通常与最终发展成MG有关,Multiple Sclerosis （MS）,多发性硬化症,二、多发性硬化 Multiple Sclerosis （MS）,定义：是一种病因未明的，以中枢神经系统炎性、多灶性、脱髓鞘性病变为特征的疾病。 病变部位：脊髓的白质传导束、视神经、脑室周围白质、脑干和小脑的病变。 发病情况：1550岁，女性易患，多数呈慢性进行性加重的趋势。,一、髓鞘的结构,组成：由少突胶质细胞形成，主要蛋白质为髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)和髓鞘蛋白脂蛋白。 功能：辅助神经冲动传导；绝
5、缘、保护作用。,MS的病因,病毒感染,遗传因素,环境因素,一种在遗传易感性的基础上，外因作用的结果,MS,MS为自身免疫疾病的依据,淋巴细胞和单核细胞浸润,病灶区细胞表达MHC-II类抗原,病灶区免疫活性细胞分泌CK,免疫调节药物可改变疾病活动度,MS动物实验模型支持自身免疫学说,自身免疫疾病,CSF中IgG含量增加，呈寡克隆带,实验性变态反应性脑脊髓炎(experiment allergic encephalomyelitis，EAE),三、发病机制,MS的确切抗原及免疫活化机制仍不清楚 (一) 感染因素导致MS的机制 1、分子模拟 病毒与髓鞘抗原存在共同的抗原表位；被穿过血脑屏障CTL误攻
6、击 * 人类疱疹病毒-6和EB病毒 2、旁路激活 一种是通过炎症细胞因子、超抗原和分子识别模式等非TCR依赖旁路激活自身反应性T细胞；另一种是在病毒感染后，导致宿主细胞被破坏，使自身抗原被释放出来，被特异性T细胞识别，导致反应性T细胞被活化。,（二）MS免疫应答反应 1、CD4+T细胞 急性期CD4+T细胞增多 IFN-Y分泌增加病情加重。 表达HLA-DR或DQ分子的人源化小鼠易被诱导成EAE; 修饰的MBL肽类配基诱导交叉反应性CD4+Th1细胞活化，可致MS病情加重。 2、CD8+细胞 少突胶质细胞和神经元不能表达MHC-II类分子，因此只能被CD8+T细胞识别。在MS患者脑组织中，CD
7、8+记忆性T细胞寡克隆带显著扩增，并在CSF和血液中持续存在相同的CD8+细胞克隆。在MS患者脑组织中CD8+细胞比CD4+细胞更普遍存在。MHC-I类分子能诱导表达在神经元上，病毒特异性CD8+T细胞可以通过Fas/FasL 相互作用直接裂解神经元。已经确定多个针对MBP、蛋白脂蛋白和髓磷脂相关糖蛋白的MHC-I类分子限制性髓磷脂表位，并且在MS患者体内的CTL对MBP应答是增强的。髓磷脂特异性CD8+T细胞分泌趋化因子（IL-6、IP10）吸引髓磷脂特异性CD4+T细胞到达病变部位。,3、B细胞和抗体 1）CSF中Ig增高是MS的最重要和最早期的证据。 CSF中Ig增高，存在IgG寡克隆带
8、；血清中不高。 与MS病情恶化程度相关。 2）B细胞的作用： 自身反应性T细胞的APC细胞并提供协同刺激分子； 募集自身反应性T细胞到达CNS; MBP抗体的产生和硬化斑块内髓磷脂被破坏是B细胞参与MS病理过程的最重要体现。,二、免疫学检查,脑脊液细胞数,脑脊液蛋白,脑脊液髓磷脂碱性蛋白,（一）脑脊液细胞数 CSF压力一般正常； 细胞数变化不明显，急性期可见细胞数增高，主要表现为淋巴细胞和浆细胞的增多，以淋巴细胞为主。 （二）脑脊液蛋白的检测 1、40%蛋白轻度增高，少有100mg/dl。7080% IgG增高，8090%可见IgG寡克隆带； 2、二者不具有特异性 神经梅毒、脑炎、RA和急性硬
9、化性全脑炎及寄生虫病,（三）脑脊液髓磷脂碱性蛋白的检测 1、 脱髓鞘的程度与MBP的浓度相关； 2、急性发作期内MBP可一过性增高，2W后可恢复正常。 3、并非特异性指标，脑白质营养不良、脑梗死、脑炎和代谢性脑病均可见升高。,MRI,MRI is more sensitive showing white matter disease.,On T-2 weighted images, patchy area of abnormal white matter are found most commonly in cerebral hemisphere in paraventicular areas
10、; often lesions can be present in the cerebellum , brain stem, cervical and or thoracic spinal cord,Area of demyelination in cerebral hemisphere,Demyelination in the Cervical Spinal Cord,MRI finding are not necessarily diagnostic,重症肌无力病例 洪某某，女，23岁，大学生，进来感觉全身泛力和易疲劳，甚至梳头也感觉吃力，不时右眼睑下垂，上楼梯时几次跌倒。休息后上述症状可缓解。实验室检查发现，血中抗AchR抗体含量明显增高。重复刺激运动神经元时，骨骼肌反映下降。使用新斯的明治疗后，肌力恢复。诊断：重症肌无力。,
