成人斯蒂尔病诊治1

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1、成人斯蒂尔病诊治,Stills disease,1897 年George F. Still报道幼年类风湿关节炎全身型,4岁 关节有固定趋势,7岁女，手梭形肿胀 10岁男，手关节膨大,3岁半女，2岁半发病,4岁女，发病在15月前,历史命名,1897年, Still首先报告一组具有全身表现的儿童慢性关节炎 1943 年Wissler描述了一组急性发热性疾病,类似败血症,但血中找不到病原学证据, 临床上表现一些变态反应特点 1946年Fanconi 作了补充描述,因其临床症状酷似败血症或感染引起的变态反应, 称为 Wissler Fanconi综合征或“变应性亚败血症” 1971 年Bywater

2、报道了成人类似表现，开始使用成人Still 病这一名称,概 述,斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病(adult onset Stills disease，AOSD) 本病曾称为“变应性亚败血症” 1987年以后统一称为AOSD,病 因,遗传背景 HLA-BW35 HLA -DRB1 HLA-B17 HLA-B18 HLA-B35 感染因素 病毒 （风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、E-B病毒、肝炎A/B/C、HIV、巨细胞病毒、细小病毒B19、人疱疹病毒6、流感及副流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等） 细菌（小肠结肠耶尔森菌、空肠弯曲杆

3、菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体、疏螺旋体）,发病机制,免疫因素 淋巴结反应性增生 Th1/Th2细胞失衡 单核巨噬细胞系统的异常中心环节 炎性细胞因子（IL-I、 IL-6 、 IL-8、 IL-2、 IL-18、TNF-、IFN-、MIF） 粘附分子 ICAM-1,J Rheumato12004，31：21892198 Arthritis ResTher,20057：R1281-1288 Arthritis Res Ther，20057：R616624 Arthritis Rheum,2005,53:320-327,主要炎性因子,流行病学资料,缺乏的、不精确的 患病率 （日本和欧洲）

4、110/1000，000 女性稍多于男性 16 35岁 没有家族聚集性的报道,AOSD主要临床表现,Adult-onset Stills disease: pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic advances. Drugs 2008; 68: 319337. Pouchot J and Fautrel B. Maladie de Still de ladulte. syndromes systemiques. 5th edn., in press. Paris: FlammarionMedecine Sciences, 2

5、008.,发 热,每天一个高峰或两个高峰 39C 特点：无发热期，一般情况良好 “不明原因发热”的疾病之一,关节炎/痛,发生率64100% 病初可能是短暂的、轻微的，数月后演变成严重的、破坏性、对称性多关节炎 累及膝、腕、踝，甚至双肘、髋、肩、MCP等 发热时重，热退减轻或缓解,Journal of Rheumatology 1990; 17: 10581063. Revue du Rhumatisme (English ed.) 1995; 62: 748757. Drugs 2008; 68: 319337.,AOSD慢性关节炎的关节表现,皮 疹,橙红色-粉色斑疹或斑丘疹 高热出现，热退消

6、失 特点：小的、稀疏的、非痒的 少见非典型表现：瘙痒疹、紫癜、皮肤划痕征、脱发及秃头、血管性水肿、座疮样皮疹、荨麻疹 Koebner现象：受热或搔抓等机械刺激可使皮肤呈现弥漫性红斑,Revue du Rhumatisme (English ed.) 1995; 62: 748 International Journal of Dermatology 1997; 36: 928931. Journal of Rheumatology 1996; 23: 385387.,其它表现,咽痛 咽试子培养（-），抗炎治疗无效 淋巴结肿大 质地软，压痛(+）、粘连 肝肿大 质地软、可有肝酶增高 呈良性经过

7、脾肿大 轻度至中度、质软 心包炎、胸膜炎 炎性浆膜腔积液特征,其它表现,肺部 发生率053% 胸膜炎 最常见 胸水性质为渗出液 急性肺炎 临床特点是咳嗽、咳痰、胸闷、气短等呼吸道症状较轻 肺部干湿性罗音等异常体征较少 患者高热程度往往与较轻的呼吸道症状和肺部体征不符合 气管肺活检证实为局限性的炎症或伴有纤维化,没有血管炎或毛细血管炎的证据 但患者对抗生素治疗无反应，激素反应较好 间质性肺炎 ARDS 少见 但危及生命 肺动脉高压 有报道,(图1) 双肺纹理增强,少许斑片影 诊断为:间质性肺炎,(图2)肺CT示:双肺弥漫分布网织样 改变,多发斑片影,伴双侧胸腔积液 相隔2月，浸润病灶明显进展,少

8、见表现,眼部累及 干燥综合征、结膜炎、虹膜炎 神经系统表现 局部缺血性卒中、无菌性脑膜炎 急性肝衰竭 急性肾衰 DIC,Flammarion Medecine-Sciences,2003, pp. 175180. Nephrology, Dialysis,Transplantation 1997; 12: 17141716 Annals of the Rheumatic Diseases1990; 49: 283285.,实验室检查,实验室检查,免疫学检查 缺乏自身免疫的证据 RF（-）、抗CCP(-）、ANA（-） 高铁蛋白血症 正常510倍 活动期标志、评价治疗效果 糖化铁蛋白比值下降20

9、% CRP增高,自然病程,自限性 单次发作后缓解，几周至几月 1944% 反复间歇发作 1041% 慢性 更频繁的关节病变 3567% 1/3发展成侵蚀性关节炎,J Rheumatol 1992;19:42430. Arthritis Rheum 1987;30:18694.,AOSD诊断标准,鉴别诊断,原则 从发热待查视角进行鉴别 病毒感染 共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、肝损伤 不同点 病程相对短，热度相对低 WBC总数、淋巴 可检出病毒抗体,鉴别诊断,细菌感染 共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛、WBC 不同点 一般情况差，毒性表现 血培养及骨髓培养可（+） 抗生素治疗有效,血浆降钙

10、素原( procacitonin, PCT),PCT是降钙素前体肽,无激素活性,在炎症和败血症时,内毒素和细胞因子诱导CT mRNA的表达,刺激各器官的巨噬细胞、单核细胞分泌大量的PCT,故细菌感染时PCT水平升高; 在病毒感染时产生的干扰素削弱CT mRNA表达,故病毒感染时PCT水平低下 采用放射免疫分析法和夹心免疫放射分析法 健康人PCT血清浓度很低,通常 0. 1g/L, 0. 5g/L 被认为是感染性疾病诊断的分界值 较高敏感性和特异性的新的预警指标 有益于细菌感染与非细菌炎症的鉴别诊断,Crit Care,2005, 9 (6) :816824,鉴别诊断,肿瘤 淋巴瘤 白血病 共同

11、点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛、WBC 不同点 一般情况 每况愈下 血常规可提供线索 骨髓细胞学检查可助诊断 淋巴结活检组织病理学检查,成人Still病淋巴结组织学改变,分为4种类型 非典型副皮质区增生型:副皮质区增生,血管增生、B /T免疫母细胞增生,淋巴滤泡 组织细胞过度增生型:副皮质区明显增生伴血管增生、窦组织细胞增生,组织细胞聚集,无淋巴滤泡; 富于免疫母细胞型:副皮质区增生伴大量免疫母细胞浸润; 滤泡增生型:皮质区、副皮质区、髓质区均有大小不等的滤泡 非典型副皮质区增生型和富于免疫母细胞型易误诊为淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,淋巴结结构破坏,细胞大,胞质丰富,呈黏附性生长,窦性分布 肿瘤

12、细胞一致性表达CD30和EMA AOSD 大细胞散在分布,无窦性生长 只有部分大细胞表达CD30和EMA 且表达强度不等,鉴别诊断,其它结缔组织病 SLE MCTD Pss 血管炎 共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛 不同点 特有的自身抗体 特有的皮损 皮损不随体温变化而变化 血管造影有助诊断,自身炎症性疾病,发作性自身炎症反应：不明原因反复发热，典型炎症，中性粒细胞，急性反应物 没有自身免疫性抗体和抗原特异性T细胞 主要是一类家族性基因缺陷性疾病 全球范围内越来越多,鉴别诊断,肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征( TNF receptor- associated periodic syn

13、drome, TRAPS) 主要表现反复发热、关节肌肉疼痛、皮疹、胸腹部疼痛、结膜炎、眶周水肿 急性相反应指标增高 白细胞、血沉、CRP、SF NSAID及激素有效, 但不改变预后, 秋水仙碱无效 有报道etanercept( 25 mg 每周2 次, 疗程9个月) 可控制病情 原因： TNF受体基因发生错义突变，氨基酸替换引起该受体不能正常脱落，产生持续的信号传导，使炎症反应强化和放大,鉴别诊断,急性发热性中性粒细胞性皮肤病（Sweet综合征） 临床特征为发热、中性粒细胞、皮肤痛性红斑结节、急性多关节炎 病理示真皮大量中性粒细胞浸润 15%合并肿瘤, 其中主要是血液系统肿瘤 NSAIDs 和

14、激素有效,FOU体会,反对滥用激素 除非药物热、CTD、炎症性血管炎 切忌无目的使用抗菌药物 病原学检查阳性率下降，使得诊断更艰难。引发药物热及二重感染 慎用退热剂 除非高热超高热、心脏病 首选物理降温 发热本身是防御反应，不是过高热不急于退热 规范诊断性治疗 按可能性较大的病因进行治疗，期待获得疗效。结核 抗痨3周,治 疗,经验性，缺乏循证医学指导 NSAID 急性发热炎症期应用 仅20%有效 需大剂量：吲哚美辛150250mg/d 病情缓解后继续用1 3月 监测肝肾功能、血常规,治 疗,糖皮质激素 用量 Pre 0.51mg/kg/d 严重内脏损伤 甲强龙冲击0.51g/d 3d 数小时或

15、数天，戏剧性效果,治 疗,DMARD 首选MTX 7.520mg/w 单用MTX不缓解或以慢性关节炎为主的慢性期，应联合其他DMARD LFF 1020mg/d 羟氯喹 用前查ECG 硫唑嘌呤 12mg/kg/d 用药最初前8周，每周检查血常规 SASP CsA 起始量35mg/kg/d ，维持量23mg/kg/d,治 疗,生物制剂 对难治、复发、重症、高度活动 IL-1R Anakinra TNF 阻滞剂 IL-6R抗体 Tocilizumab,预 后,内脏受累 血液系统：DIC 、HS 爆发性肝炎、ARDS 心肌炎、多器官功能衰竭 关节功能 慢性关节炎 5年生存率9095%,总 结,AOSD 少见、散发、多样、病因不明的炎症性疾病 四大特点 发热39，关节炎/痛，皮疹，WBC 1万伴N80% 血清铁蛋白，糖化铁蛋白比值下降20% 分类标准有助于临床诊断 NSAID是基础，激素是首选，难治的适用生物制剂特别是Anakinra,敬请批评指正!,