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1、,第七节 调血脂药物,Lipid Regulators,血脂(Blood-Lipid),血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂 -如果比例失调则表示代谢失常,血脂Blood-Lipid,血脂Blood-Lipid,高血脂,以前叫发福，现在叫心脑血管疾病 肥胖 使仪态不美，丧失自信 而且严重危及生命健康,脂代谢失常,高脂血症 血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病
2、的主要病理基础,调血脂药物分类,（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁、新伐他丁 阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非贝齐,主要学习内容,苯氧烷酸类 吉非贝齐 烟酸及其衍生物 烟酸 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁,巴豆,一、苯氧烷酸类 吉非贝齐,吉非罗齐 Gemfibrozil,1、结构与化学名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethyl
3、pentanoic acid,结构特点,羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物,2、发现,胆固醇的合成,发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,发现-筛选结果,对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用,氯贝丁酯,发现-Gemfibrozil,应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL
4、的同时，还能升高HDL。,3、合成,丙二酸二乙酯合成法,4、作用,降低甘油三酯、VLDL、LDL， 升高HDL,5、吸收和代谢,在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出,6、其他苯氧烷基酸类药物,非诺贝特、双贝特、普拉贝脲,7、构效关系,重齿毛当归,二、烟酸及其衍生物,烟酸 Nicotinic acid,1、发现,烟酸类维生素 维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关,2、作用特点,Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较
5、弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大,3、烟酸的前药,烟醇,Nicotinic acid的还原产物 生物前体前药 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少,4、其他同类药物,阿西莫司 烟酸衍生物 不适反应 较少,棉团铁线莲,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步,HMG-CoA,洛伐他丁 Lovastatin,1、结构特点,2、发现,1976年从
6、桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁 得到康帕定的活性代谢物普伐他丁 洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁 对药物的疗效和作用机制进行了研究,洛伐他丁,普伐他丁,辛伐他丁,1998销售排行,2 辛伐他丁 3976.1（M$) 7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$) 11 普伐他丁钠 1643.0（M$) 33 普伐他丁 940.0（M$) 45 洛伐他丁 745.0（M$),3、来源,霉菌发酵,辛伐他丁（半合成）,4、理化性质,Lovastatin在贮存过程中六元环内酯环上羟基发生氧化反应 -
7、生成二酮吡喃衍生物,理化性质,内酯环能迅速水解 -产物羟基酸，为较稳定化合物 -水解反应伴随的副反应则较少,5、代谢,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,Lovastatin的体内代谢,6、药理作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高 能显著降低LDL水平 并能提高血浆中HDL水平,作用机制,抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。,7、其他同类药物,美伐他汀、辛伐他汀 前药 普伐他汀 非前体药物 阿托伐他汀、氟伐他汀 全合成品,8、发展方向,天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应 化
8、学结构复杂 异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,氟伐他丁钠盐,对氟苯基取代的吲哚环系统 氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶,暂停销售西立伐他汀钠,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐” 两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,威灵仙,主要学习内容,重点药物 洛伐他丁 作用、作用机制 吉非贝齐 结构、作用 烟酸 作用 调血脂药的分类和代表药物 前药 美伐他丁、洛伐他丁、新伐他丁 烟酸酯类、烟醇,思考题,1写出吉非贝齐的结构、化学名和临床应用。 2区分载体前药和生物前体前药的概念，并各举出三个药物 3写出吉非贝齐的合成路线 4.他类药物的作用机制是什么？,名词解释： SAR 羟甲戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂,
