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1、2019/4/20,1,Chapter 17 解热镇痛抗炎药 Antipyretic & Analgesic Drugs,2,概 述,解热镇痛药为一类具有解热、镇痛药理作用，同时具显著抗炎、抗风湿作用的药物。故又名解热镇痛抗炎药。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)。,3,4,环氧酶 (cyclooxygenase，COX),前列腺素合成酶，主要有如下主要亚型： COX-1：结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘
2、液分泌及肾功能等的调节； COX-2：诱导型，各种理化和生物致病因子可以诱导COX-2表达，增加PGs合成。,5,NSAIDs的作用机制,NSAIDs的解热镇痛抗炎作用与抑制COX-2有关； 抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关。 选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。,6,NSAIDs的药理作用,1解热作用 特点：降低发热者体温，对正常人无影响。 机理：抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(COX-2)活性，从而抑制该部位前列腺素(PG)的合成，使体温调节中枢的体温定点恢复正常。,7,8,2.镇痛作用 为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 镇
3、痛强度弱于哌替啶，对慢性钝痛有效，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 镇痛作用部位主要在外周。 镇痛机制是抑制局部PG合成，减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,9,3. 抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，NSAIDs通过抑制COX-2的诱导，进而抑制PG合成达到抗炎作用。 苯胺类药物无抗炎作用 4. 抗血小板聚集作用 小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板PG合成酶，减少血栓烷 A2(TXA2)形成，从而抑制血栓形成。,注意：大剂量时，则抑制血管壁的PGI2，促进血小板聚集和血栓形成。,10,分 类,非选择性COX抑制药 水杨酸类：阿司匹林（Aspirin） 苯胺类：对乙
4、酰氨基酚（Paracetamol） 吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（Indomethacin） 芳基酸类：双氯芬酸（Diclofenac） 布洛芬（Ibuprofen） 烯醇类：吡罗昔康（Piroxicam） 吡唑酮类：保泰松（Phenylbutazone） 烷酮类：萘丁美酮（Nabumetone）,11,选择性COX-2抑制药 吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac） 烯醇酸类：美洛昔康（Meloxicam） 二芳基吡唑类：塞来考昔（Celecoxib） 二芳基呋喃酮类：罗非考昔（Rofecoxib） 磺酰苯胺类：尼美舒利（Nimesulide）,12,阿司匹林（Aspirin）,药理作用和临
5、床应用 解热镇痛： 降低发热者体温，不影响正常体温。 对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。 临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。 抗炎抗风湿： 大剂量（3-5g/d）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好。,13,抗血栓形成： 低浓度Aspirin不可逆地抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，影响了血小板聚集，并防止血栓的形成，达到抗凝作用。 因此小剂量Aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。,实验证明，血小板的COX-1对阿司匹林的敏感性大于血管壁内的COX-1，故在小剂
6、量时主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成减少,14,体内过程 吸收： 口服后迅速吸收，在肠粘膜、肝脏和红细胞中水解成水杨酸。 分布： 水杨酸血浆蛋白结合率约85%，游离型可分布到全身各组织器官。,消除： 主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。 排泄速度和量与尿液pH有关，碱化尿液使药物排出增加。 小量（1g）呈一级消除动力学特征，而大量则呈零级动力学特征,15,不良反应 胃肠道反应 抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保护功能；出现恶心、呕吐、胃溃疡等；饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,16,凝血障碍：引起出血 原因：久用可抑制血小板聚集；大剂量可 抑制肝脏合成凝血酶原，Vitk可预防。 注
7、意： 严重肝损害、低凝血酶原血症、VitK缺乏症忌用。术前12周停用,17,水杨酸反应 过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视听力障碍等综合症。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。 过敏反应 荨麻疹、过敏性休克、“aspirin哮喘”。哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关，用肾上腺素无效。,18,瑞夷(Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症危险，表现为短暂发热、惊厥或频繁呕吐，严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜用对乙酰氨基酚代替。 肾脏 老人及肾功障碍者易致肾损害。,19,20,苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen）,又名扑热
8、息痛（paracetamol），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,本身是非那西丁的活性代谢产物,21,药理作用及临床应用 解热镇痛作用与aspirin相当，几乎无抗炎作用。 临床仅用于解热镇痛。 无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。,22,不良反应 偶见皮肤粘膜过敏反应。 极少数患者可致肾毒性。 过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死。,23,吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛 Indomethacin 别名消炎痛，强大非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。 临床主要用于抗炎和镇痛，如骨关节炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对急性痛风也有效。对癌
9、性发热及其他不易控制的发热有效。,24,不良反应 以眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高； 诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之； 也可出现过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等。,25,芳基丙酸类,丙酸类衍生物是应用较广的NSAIDs 布洛芬（ibuprofen） 萘普生(naproxen) 酮洛芬(ketoprofen) 抗炎作用突出，胃肠反应发生率低。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于痛经的治疗。,26,选择性COX-2 抑制剂,代表药物： 罗非考昔 (Rofecoxib) 塞来考昔 (celecoxib) 尼美舒利(nimesulide) 临床应用 用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应较轻、少等优点。,27,“解热镇痛药”口诀,乙酰水杨酸，抑制PGE； 解热又镇痛，抗炎抗风湿； 抑制血小板，防治血栓塞； 不良反应多，“为您扬名先”,28,思考题,试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。 试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与氯丙嗪的解热作用。,29,
