药理学--血液系统药物课件

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1、第二十七章 作用于血液及造血系统的药物,一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出 血性疾病。,凝血与抗凝系统,生理情况 机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤 维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状 态，从而保证循环重血液不断流动，实现 血液的各项功能。,血栓形成 (Thrombosis),血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱 动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、 高血压、免疫反应 血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成 血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流,血小板释放 化学介质,血小板粘附在受损内皮表面,+,血浆中凝血因子被激活,凝血酶原 (II),凝血酶 (IIa),纤

2、维蛋白原(I),纤维蛋白,1,2,3,4,血栓形成过程,血管内皮细胞损伤，暴露内皮下胶原,血小板粘附、脱颗粒,血小板聚集，纤维蛋白凝块形成,1,3,2,血小板黏附-活化聚集-血液凝固、纤维蛋白形成,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+ 磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程,a,Ca2+,血栓形成过程,血栓的电镜照片,A：凝血酶+纯化的纤维蛋白原（ Magnification bar

3、 ：5m） B：血凝块（ erythrocytes and leukocytes are trapped. Magnification bar ：10m ）,血管壁损伤 胶原暴露,凝血 过程启动,颗粒释放,血小板 粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2 PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,影响血栓形成药物的作用环节,影响凝血因子的激活（抗凝血药） 影响血小板的活化（抗血小板药） 影响纤维蛋白的生成（纤维蛋白溶解药）,第一节、抗凝血药,肝素 香豆素类,一、肝素 (Hep

4、arin) 注射用抗凝血药,硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的 负电荷（抗凝作用基础） ，呈强酸性。平 均分子量为15kD（5kD-40kD）。,特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。,体内、体外均有抗凝作用。,【体内过程】 1、给药途径：静脉给药(胃肠道给药无效) 2、血浆蛋白结合率：80 3、代谢：肝脏，经肝素酶分解 4、t1/2：个体差异大，因剂量而异 5、排泄：肾,【药理作用】 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用（1000倍）。,产生以下作用： 1、抑制凝血酶原激活物的形成 2、抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白的形成 3、抑制凝血酶，阻止血小板凝集与黏附,ATII

5、I：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。,肝素抗凝作用特点,体内外均有作用 体内给药方式为静脉注射给药 作用强大（增强ATIII活性1000倍） 作用迅速 10min内即见明显作用，维持3-4h。,【药理作用】,抗凝作用外，肝素还具有：,使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶，水解 血中乳糜微粒和VLDL，发挥降血脂作用。,抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。,【临床应用】 1、血栓栓塞性疾病 2、弥散性血管内凝血 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 4、体外抗凝 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝,【

6、不良反应】 1、自发性出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 2、血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关) 3、其他 骨质疏松、脱发、可逆性秃头、早产及死 胎（孕妇）；过敏反应（皮疹、发热、哮喘等） 4.禁忌症,肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司,匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等,合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他,尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲,类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和,硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化,酶抑制剂合用可引起高血钾。,【药物相互作用】,低 分 子 量 肝 素 （Low molacular weigh

7、t heparin, LMWH） 分子量： 6.5 kD 来源：普通肝素分离或降解后分离得到 特点（与普通肝素相比）： 1、出血危险减少：选择性抗Xa/IIa活性 2、不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用减少,常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、 替地肝素（tedelparin）、弗希肝素 （fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin） 及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防 骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌 梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外 循环等。,华法林(warfarin)、双香豆素（dicoumarol）,二、体内抗凝药,香豆素类（维生素K拮抗药）,【

8、药理作用】 体内有抗凝作用，无体外抗凝作用。 机制： 竞争性拮抗维生素K，从而使依赖于维生素K的凝血因子II, VII, IX, X的合成受阻。 对已合成的凝血因子无阻断作用。经过8-12h发挥作用，1-3天达高峰。停药后作用持续数天。,【临床应用】,口服，用于防治血栓栓塞性疾病，如心房纤颤 和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。,【不良反应】,应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。 胎儿畸形。,三、体外抗凝血药,枸盐酸钠,【作用机理】,通过络合Ca2+，降低血钙浓度，抗凝血。 仅在体外起作用。,内源性凝血系统,外源性凝血系统

9、,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+ 磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程及抗凝血药作用靶点,a,Ca2+,肝素作用靶点,香豆素类作用靶点,枸盐酸钠作用靶点,血管受损,促凝血作用,血小板粘附、活化,暴露胶原,血管性血友病因子,血小板聚集,血小板GPIIb/IIIa活化,TXA2,凝血酶,ADP,第二节 抗血小板药,COX,抗血小板药根据作用机制可分为：, 抑制血小板代谢的药物，, 阻碍ADP介导的血小板活化的药

10、物；, 凝血酶抑制药；, GPb/a受体阻断药。,小剂量(50 -100 mg/日): 抑制血小板的COXTXA2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。 注意：大剂量(300 mg/日) 或长期应用 抑制血管内皮细胞中COX PGI2 生成 促进血小板聚集 。,作用：,1、环氧酶抑制剂：阿司匹林 (Aspirin),一、抑制血小板代谢的药物,用于防治血小板功能亢进引起的血栓栓塞性疾病。,2、TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药,利多格雷（ridogrel） 强大的TXA2合酶抑制药，兼具中度的TXA2受体拮抗作用。 对新形成的血栓疗效好。 对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率 与阿司匹林相当。

11、不良反应较轻。,3、增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）, 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。, 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性， 使cAMP 增多。, 增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成等 发挥抗血小板作用。,血管壁损伤 胶原暴露,凝血 过程启动,颗粒释放,血小板 粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2 PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换 术后，防止血小板血

12、栓形成。 单用作用弱，与阿司匹林合用效果好。 不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定（ticlopidine）,抑制各种活化因子介导的血小板聚集粘附， 防止血栓形成和发展,主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉 血栓性疾病，疗效优于阿司匹林。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少 等。,水蛭素（hirudin） 重组水蛭素（lepirudin）,水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶结合， 抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,

13、三、凝血酶抑制药,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,封闭GP IIb/IIIa受体 抑制纤维蛋白等与此受体结合 抑制血小板的聚集。,阿昔单抗,非肽类的拉米非班、替罗非班及可供口服的 珍米罗非班 、夫雷非班、及西拉非班等,【作用】,Plaque Disruption,Procoagulant Activity,Platelet Adhision and Activation,Collagen,vWF,Platelet Aggregation,Conformational Activation of GPIIb/IIIa,TXA2,Thrombin Inhibitors,Thrombin,ADP

14、,Ticlopidine,Aspirin,GPIIb/IIIa Antagonists,第三节 纤维蛋白溶解药,纤维蛋白的交联,纤维蛋白溶解系统及纤维蛋白溶解药的作用机制,链激酶（Streptokinase，SK）,激活纤溶酶原激活因子 激活纤溶酶原 降解已形成的不溶性纤维蛋白血栓溶解。,【作用及机制】,【应用】治疗血栓栓塞性疾病。,出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。,【禁忌症】,阿尼普酶（anistreplase）,链激酶经改良后的第二代溶栓药。,溶栓作用强，维持时间长。,很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。,用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可

15、用于其他血栓性疾病。,类似于链激酶。对新鲜血栓效果好。,尿激酶 (urokinase),【作用及机制】,不同点： 没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应； 可直接激活纤溶酶原。,葡激酶（Staphylokinase,SAK）,分子量小（1.5kD） 通过形成纤溶酶原-葡激酶复合物，进而激活 血栓部位纤溶酶原，溶解纤维蛋白 对富含血小板的血栓具有较强的溶解作用。 极少发生出血和过敏反应。,选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。出血并发症少见。,组织型纤溶酶原激活剂 （human tissue-type plasminogen activator，t-pA）,【作用机制】,第四节 促凝血药,一、维生素K（vitamin K）,【药理作用】,维生素K是-羧化酶的辅酶，在肝脏中，参与凝血因子、的活化过程，使凝血因子前体蛋白分子第10个谷氨酸残基的发生-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,【临床应用】,梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿 出血等患者,香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原 过低而引起的出血者，,可用于预防长期应用广