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1、2.非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,炎症 机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等,抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines,
2、PGs)的生物合成有关。,解热镇痛药 除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应 简介 始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚
3、型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。,非甾体抗炎药按化学结构类型分为： 水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。,一、 吡唑酮类 5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine，安痛定)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，
4、因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。,二、3，5-吡唑烷二酮类 3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenyl butazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,羟布宗Oxyphenbutazone羟基保泰松,结构和化学名 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxy
5、phenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,发现-氨基比林 在Antipyrine分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢 发现-淘汰氨基比林 曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现-安乃近 在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂,发现-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮
6、结构的保泰松 作用类似氨基比林 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,发现-羟布宗 1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,理化性质 1、酸性 2、鉴别,酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别 酸水解后重排，呈芳伯胺反应,与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀,Phenylbutazone的构效关系,甲芬那酸 Mefena
7、mic Acid,发现 采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,构效关系,芳基烷酸类 包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。 (一) 芳基乙酸类： 5-羟色胺(3-(-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症介质。对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。对吲哚美辛进行结构改造，将吲哚环上的-N=用其电子等排体-CH=取代，得到茚衍,生物，找到抗炎药舒林酸(Sulindac)，副作用小于吲哚美辛。临床上常用的还有苯乙酸衍生物
8、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比，对COX-2有更大的选择性(COX2:COX-1活性比约为10)，胃肠道副作用小。,1吲哚美辛(Indomethacin) 消炎痛,化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸。又名消炎痛,发现 5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛。它的机制不是拮抗5-
9、HT，而是抑制前列腺素的生物合成,理化性质 1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 酸性 pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性 可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定 室温空气中稳定，但对光敏感 水解产物的变化 脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质,鉴别反应 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,作用 强力的镇痛消炎药 约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重 作用机理 不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成,同类药物 齐多美辛（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,
