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1、Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs 解热镇痛抗炎药,药理教研室 张梦晓,Chapter 20,2019/4/20,2,Objectives,掌握 解热镇痛抗炎药的一般药理。阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应和药物的相互作用。对乙酰氨基酚、吲哚美辛的作用特点。 熟悉 布洛芬、保泰松，选择性COX-2抑制药的作用特点。 了解 其他解热镇痛抗炎药的作用特点。,2019/4/20,3,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 鉴于其化学结构和抗炎作用特点与糖皮质激素不同，称其非甾体抗炎药(non-ster
2、oidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),Introduction,2019/4/20,4,Introduction,Salicylic Acid,古埃及医学著作：柳树叶止痛 神农本草经本草纲目：柳树叶、皮、根有解热、镇痛效果,1829年，柳树皮中提取“水杨苷”,1875年，水杨酸钠治疗风湿病,1893年，Hoffman合成乙酰水杨酸,1899年，Bayer公司，阿司匹林,2019/4/20,5,主要作用机制是(-)环氧化酶(cycloxygenase, COX)活性而减少局部组织前列腺素(prostaglandin, PG)的合成，从而缓解PG导致的发热、
3、疼痛和炎症,John R Vane,He was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1982 for the understanding of how aspirin produces pain-relief and anti-inflammatory effects,Introduction,2019/4/20,6,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2 扩张血管(-)血小板聚集,PGF2 收缩血管 收缩支气管,PGE2 诱发炎症 发热致痛 扩张血管,TXA2 收缩血管 血小板聚集,磷脂酶A2,环氧化酶（COX）
4、,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,5-脂氧酶,5-HPETE,LTs 参与过敏反应、支气管收缩、白细胞趋化、诱发炎症,糖皮质激素,(-),NSAIDs,(-),2019/4/20,7,Major Effects of NSAIDs,Antipyretic action（解热作用）,细菌内毒素 病毒等,巨噬 细胞,产生 释放,内热原,CNS PG合成与释放,体温调定点,37,发热,白介素（IL） 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（ TNF ）,NSAIDs (-)COX (-)PG合成,2019/4/20,8,Major Effects of NSAIDs,Antipyret
5、ic action（解热作用）,Characteristics 仅使高热体温降至正常，对正常体温无影响 降温作用与环境温度无关 主要增加散热,CPZ与解热镇痛药降温的区别？,2019/4/20,9,氯丙嗪,效应,(-)体温调节,解热,机制,(-)体温调节中枢,特点,受环境温度影响 对高温和正常体温均 影响产热和散热,降温不受环境影响只降发热体温 增加散热,用途,低温麻醉，人工冬眠,治疗发热,NSAIDs,解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响比较,2019/4/20,10,2. Analgesic action,组织损伤或炎症,PG,组织胺、缓激肽,致痛,感觉神经末梢,致痛,（PGE1、PGE2、PG
6、F2）,痛觉增敏,NSAIDs,（）,局部释放炎症介质,镇痛作用中等 炎性疼痛及慢性钝痛效果佳；对创伤性剧痛和内脏绞痛无效 无欣快及呼吸抑制 长期应用无成瘾性,Major Effects of NSAIDs,2019/4/20,11,解热镇痛药与阿片类镇痛药的比较,镇痛作用中等 钝痛效好，锐痛和内 脏绞痛无效 不成瘾，不(-)呼吸,2019/4/20,12,3. Anti-inflammatory action,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、痛 ）,Major E
7、ffects of NSAIDs,2019/4/20,13,3. Anti-inflammatory action,Major Effects of NSAIDs,Characteristics 对症治疗，可明显改善红、肿、热、痛 不能阻止病程进展及合并症的发生 苯胺类药物无抗炎作用,2019/4/20,14,4. Other pharmacological effects 抑制血小板聚集 抗肿瘤：抑制肿瘤的发生、发展及转移 预防和延缓阿尔茨海默病,Major Effects of NSAIDs,2019/4/20,15,Introduction,COX亚型,2019/4/20,16,Clas
8、sfication of NSAIDs,Selective COX inhibitors Non-selective COX inhibitors 水杨酸类：阿司匹林(aspirin) 苯胺类：对乙酰氨基酚(acetaminophen) 吲哚类：吲哚美辛(indomethacin) 芳基丙酸类：布洛芬(ibuprofen) 吡唑酮类：保泰松(phenylbutazone),2019/4/20,17,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,18,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,19,Pharmacok
9、inetics 弱有机酸，p.o.吸收迅速 迅速转化为水杨酸，水杨酸盐分布广泛 血浆蛋白结合率为90% 肝代谢 1g零级动力学消除 肾排泄 pH影响排泄，碱性尿利于排泄,阿司匹林(aspirin),acetylsalicylic acid,Common Used Drugs,2019/4/20,20,Actions & Clinical Uses 解热镇痛抗风湿 解热、镇痛：疗效明显可靠，用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、痛经等 抗风湿：风湿、类风湿性关节炎。大剂量(3-5g)迅速缓解症状，急性风湿热的鉴别诊断依据。,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4
10、/20,21,Actions & Clinical Uses 影响血小板功能 低浓度(-)血小板COX，TXA2生成， (-)血小板聚集 高浓度(-)血管壁COX， PGI2，促进血栓形成 小剂量(50-100 mg)用于防治各种原因引起的血栓性疾病，如脑血栓、缺血性心脏病、心绞痛等,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,22,Adverse Reactions 胃肠道反应 最常见。上腹不适、恶心、呕吐，诱发和加重溃疡 机制：直接刺激胃粘膜； (-)胃壁组织COX-1 预防：餐后服、同服抗酸药、肠溶片 凝血障碍 机制：小剂量(-) TXA2合成；大
11、剂量(-)凝血酶原形成 预防和治疗：维生素K,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,23,Adverse Reactions 水杨酸反应 定义：阿司匹林剂量过大(5g/d)时，可出现头痛、晕眩、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称水杨酸反应 治疗措施：停药，i.v.NaHCO3碱化尿液，加速排泄,阿司匹林(aspirin),I. Salicylates (水杨酸类),2019/4/20,24,Adverse Reactions 过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克 “阿司匹林哮喘”：某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘,阿司
12、匹林(aspirin),花生四烯酸,COX,PG,支气管扩张,脂氧酶,白三烯,支气管收缩,肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效 联合应用组胺药和糖皮质激素类,Common Used Drugs,2019/4/20,25,Adverse Reactions 瑞夷综合症(Reyes syndrome) 儿童感染病毒性疾病时使用阿司匹林退热，偶可引起急性肝脂肪变性-脑并综合征，以肝衰合并脑病为突出表现 病毒感染患儿不宜 对肾脏的影响 老人，伴有心、肝、肾功能损害的患者,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,26,Drug Interaction 竞争与白蛋白
13、结合提高游离血药浓度 双香豆素出血 肾上腺皮质激素诱发溃疡及出血 磺酰脲类降糖药低血糖 竞争肾小管主动分泌的载体，增加各自游离血药浓度 甲氨蝶呤、呋塞米、丙戊酸等,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,27,Contraindications 胃溃疡 严重肝病 有出血倾向者 术前一周 哮喘,阿司匹林(aspirin),Common Used Drugs,2019/4/20,28,Characteristics 解热镇痛强度似aspirin 抗炎作用极弱，无临床应用价值 无明显胃肠刺激，不良反应少，大剂量可致肝毒性 主要用于阿司匹林不能耐受者，小儿退
14、热的首选药,对乙酰氨基酚(acetaminophen) （扑热息痛，paracetamol）,Common Used Drugs,2019/4/20,29,2019/4/20,30,最强的COX抑制药之一。抗炎作用是阿司匹林10-40倍，具有显著的抗炎、解热作用，对炎症的疼痛有明显的镇痛作用 不良反应严重，与阿司匹林有交叉过敏，一般不作为常用的解热镇痛药使用。,Common Used Drugs,吲哚美辛(indomethacin，消炎痛),2019/4/20,31,Common Used Drugs,解热镇痛抗炎作用与aspirin相似 胃肠道反应较轻易于耐受 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨
15、关节炎、痛经等,布洛芬(ibuprofen),2019/4/20,32,Common Used Drugs,血浆蛋白结合率高 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱 不良反应较多，现已少用,保泰松(phenylbutazone),2019/4/20,33,Selective COX-2 Inhibitors,特点：选择性抑制COX-2 代表药物： 塞来昔布(celecoxib):全球首个选择性COX-2抑制药，1999年上市（商品名：西乐葆） 罗非昔布(rofecoxib):商品名，万络 尼美舒利(nimesulide),2019/4/20,34,Selective COX-2 Inhibitors
16、,2019/4/20,35,Oct. 2004 Merck Co. recalled Vioxx (万络). Dec.2004 Pfizer Co. admitted that Celebrex (西乐葆) had potential cardiovascular risk.,有专家认为，人们对COX-2选择性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议。研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义。COX-2抑制剂的效果与实际安全性仍有待进一步确定,Selective COX-2 Inhibitors,2019/4/20,36,Practice,简述阿司匹林的作用、用途、不良反应及药物相互作用。 简述对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬的作用特点。 比较解热镇痛药与氯丙嗪在降温方面的作用和应用。 比较解热镇痛药与镇痛
