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1、第二十五章 血液及造血系统药理,第一节 止血药和抗凝血药,血凝与纤溶 是一对矛盾 生理情况下 血凝 纤溶 保证血液流动性 病理情况下 平衡被破坏 则可导致 止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用（图27-1）,动态平衡,出血性疾病 血栓栓塞性疾病,图27-1,一、止血药 一）促进凝血因子生成药 维生素K（vitamin K） K1 植物性食物如 天然 菠菜、番茄等 K2 肠道细菌合成 维生素K K3 人工合成 K4,脂溶性 需要胆汁协助吸收,水溶性 不需胆汁协助即可吸收,药理作用 参与肝内凝血因子、的合成。,作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基-羧化，并通过C
2、a2+ 连接磷脂表面，从而使这些因子具有凝血活性。,临床应用 1维生素K缺乏引起的出血 梗阻性黄疸、胆瘘及慢性腹泻等疾病，早产儿、新生儿及长期服用广谱抗生素患者 2凝血酶原过低的出血 长期应用香豆素类、水杨酸类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血,因肠道中缺乏胆汁,肠道少菌,使肠道大肠埃希菌受抑制，肠道维生素K合成,3胆绞痛 维生素K1或K3肌注有解痉、止痛作用 4用于解救杀鼠药“敌鼠钠”等中毒 需大剂量静脉给药,不良反应 维生素K1静脉注射过快可出现面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故以肌注为宜 。口服维生素K3或K4常引起恶心、呕吐等胃肠反应。较大剂量维生素K3和K4可致新生儿
3、、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及核黄疸。G-6-PD缺乏者也可诱发溶血。,酚磺乙胺（etamsylate，止血敏） 能促进血小板生成，增强血小板的聚集和粘附，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间 并能增强毛细血管的抵抗力，降低毛细血管通透性 作用迅速，维持时间长（46h） 用于防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫癜等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。,二） 抗纤维蛋白溶解药 氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic acid，PAMBA，对羧基苄胺、抗血纤溶芳酸、止血芳酸） 药理作用 纤溶酶原激活因子 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物,（-）,（-）,大剂量,作用
4、强而持久,临床应用 1纤维蛋白溶解亢进所致出血 如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。 2链激酶和尿激酶过量所致出血 氨甲苯酸是链激酶和尿激酶的拮抗药，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，故可止血。,不良反应 毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用。,氨甲环酸（tranexamic acid，抗血纤溶环酸、止血环酸、凝血酸） 药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等。,抑肽酶（aprotinin） 为广谱蛋白酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激活因子，又能直接抑制纤溶酶。作
5、用迅速而强大，可用于各种纤溶亢进引起的出血。本品还可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性，阻止胰腺中各种激活因子的作用，故可用于防治胰腺炎。毒性小，偶可引起过敏反应。,三）作用于血管的止血药 垂体后叶素（pituitrin） 是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品 缩宫素（催产素） 加压素（抗利尿素） 垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药,药理作用 1止血 所含加压素能直接作用于血管平滑肌，使小动脉、小静脉及毛细血管收缩，尤内脏血管（肺血管、肠系膜血管），可使血流减少，静脉压降低，血小板易于在破裂血管处聚集形成血栓而止血。 2抗利尿 加压素可增加肾远曲小管和集合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作用
6、。,临床应用 1用于肺咯血及门脉高压引起的上消化道出血。 2治疗尿崩症。,不良反应 可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛、血压升高及过敏反应等。高血压及冠心病患者禁用。,安特诺新（adrenosin，安络血） 通透性降低 主要促使毛细血管 断端回缩 用于毛细血管性出血，如过敏性紫癜、鼻衄、视网膜出血等。 本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精神病史或癫痫病史者慎用。,四）凝血因子制剂 凝血因子复合物（prothrombin complex concentrate） 是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子、及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血友病、肝脏疾病、香豆
7、素类抗凝药过量及维生素K依赖凝血因子、缺乏所致的出血。,不良反应有发热，畏寒等过敏反应，可产生血栓，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎用。,抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin，抗甲种血友病因子、冻干人凝血因子） 含凝血因子及少量纤维蛋白原。主要用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗因子抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛，发热，荨麻疹。,五）增加血小板的药物 重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rHu-TPO，特比澳） 是通过DNA重组技术生产，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的繁殖和多倍体
8、巨核细胞的发育成熟，从而明显升高血小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。,二、抗凝血药 一）体内、外抗凝血药 肝素（heparin） 肝素是从猪、牛肠粘膜或肺中提取的一种粘多糖硫酸酯。分子量为530kD，平均约12kD，带有大量阴电荷（硫酸根约占40%） ，呈强酸性。,体内过程 肝素为带大量阴电荷的大分子物质，不易通过生物膜，口服不吸收，皮下注射血浆浓度较低，肌内注射可致局部血肿，应避免使用。静脉给药，抗凝作用立即发生。主要留存在血液中，很少进入组织，在肝中破坏，极少以原形从肾排出。半衰期
9、随剂量增加而延长，静注常用量半衰期为12h。,药理作用 1抗凝血 体内、外抗凝 作用迅速而强大 抗凝机制：是通过激活血浆中抗凝血酶（AT-）所致。,AT-是一种2 球蛋白，可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制这些因子，肝素与AT-结合后，可显著加速AT-的抑制作用（达千倍以上）。,此外，肝素还可减少血小板的粘附性和聚集性。,2其他 降血脂 促使脂蛋白酯酶从各组织释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用。,临床应用 1血栓栓塞性疾病 用于深静脉血栓、肺栓塞、脑血管栓塞
10、以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。 2弥漫性血管内凝血（DIC） 早期应用，可防止微血栓形成，改善重要器官的供血，并避免纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3其他 心血管手术、心导管检查、体外循环、血液透析、器官移植、断肢再植等。,不良反应 过量可致自发性出血 轻度：停药即可 严重：静脉缓注肝素特殊解毒药鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素，每次剂量50mg。 部分病人（5%）可发生短暂性血小板减少 孕妇应用可引起早产及死胎 长期应用（36个月）可引起骨质疏松和自发性骨折。偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。,禁忌证：肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡病、严重高血压、脑手术
11、、脊髓手术、眼科手术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。,低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH） 指分子量低于6.5kD的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。与肝素相比具有以下特点：选择性抑制a活性，而对凝血酶（a）及其他凝血因子的抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低了出血的危险。（肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT-三者结合形成复合物，对,a灭活则只需与AT-结合。LMWH分子较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对a发挥作用。LMWH抗凝血因子a活性/抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为1左右，分子
12、量越低，抗凝血因子a活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。）对血小板功能影响较少，不易引起血小板减少症。t1/2比肝素长24倍，静脉注射活性可维持12h，皮下注射每日1次,即可。但使用LMWH时，仍应注意出血等不良反应的发生。 临床常用的LMWH有替地肝素（tedelparin）、依诺肝素（enoxaparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）、洛莫肝素（lomoparin）等。,替地肝素适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。依诺肝素分子质量为3.55.5kD，主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如
13、膝，髋关节更换手术）术后静脉血栓形成的防治、血液透析时防止体外循环凝血的发生。此药较少发生出血，如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重出血，可用鱼精蛋白对抗。,藻酸双酯钠（alginic sodium diester，多糖硫酸酯） 其抗凝作用相当肝素的1/31/2。尚有降低血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善微循环作用。除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂血症及不稳定型心绞痛。,水蛭素（hirudin） 是水蛭唾液中抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子量约为7Kd。是强效、特异的凝血酶抑制剂。它以11分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋
14、白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。现已用基因重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易,透过血脑屏障。主要以原形经肾脏迅速排出，t1/2约1h。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰患者慎用。,二） 体内抗凝血药 香豆素类 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质。常用药物有华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素（acenocoumarol，硝苄丙酮香豆素、新抗凝） 它们的药理
15、作用和临床用途基本相同，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。,图27-2,华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 体内过程 口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快而完全，故应用最广泛。在血中绝大部分与血浆蛋白结合。1224h生效，13天达峰，一般可持续47天。经肝代谢，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。,药理作用 体内抗凝 缓慢、持久 机制：化学结构与VK相似，竞争性拮抗VK，使肝内凝血因子、的合成受阻。 对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药无效。,口服1224h生效，3天作用达高峰，可维34天 因口服需待凝血因子、耗竭后才显效，故生效慢，停药后需待新的凝血因子、恢复至一定水平后作用才
16、消失，故维持时间持久,临床应用 主要用于防治血栓栓塞性疾病 可防止血栓形成与发展 优点：口服有效，作用时间较长，价廉 缺点：显效慢，难以急需；作用过于持久，不易控制 治疗开始13天常与肝素合用 使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶原时间（PT）维持在1824秒（正常值为12秒）,不良反应 过量自发性出血 停药 并用大量维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子 其他不良反应有胃肠反应、过敏、致畸等 罕见“华法林诱导的皮肤坏死”，通常发生在用药后37天内 禁忌证同肝素,三） 体外抗凝血药 枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠） 作用、用途 体外抗凝 枸橼酸根离子+ Ca2+血浆 可溶性络合物 难解离 血Ca2+
