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1、胰岛素及其临床应用,四川大学华西医院 内分泌代谢科 吕庆国,病案1,病例1：男性，25岁、体重指数24.8kg/m2。无明显诱因出现高血糖 空腹血糖高达21.5mmol/l，糖化血红蛋白12.3%.2周来体重减轻10kg。目前尿酮体（+),病例2,病例2：女性，61岁、肥胖。既往糖尿病10余年，目前口服二甲双胍500mg bid，达美康60mg qd，拜糖平50mg tid。空腹血糖9-10mmol/l 糖化血红蛋白11.2%， 如何处理？OHA or Insulin？,病案3,病例3：王* 女性，82岁。既往糖尿病20余年，目前空腹血糖8mmol/l左右 糖化血红蛋白11.2%，有糖尿病视网
2、膜病变和糖尿病肾病及周围神经病变 如何处理？,内 容,胰岛素的发展史 胰岛素概述 胰岛素的种类 胰岛素的进展 糖尿病的胰岛素治疗,历 史,1921年5月 Banting和Best：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用，第一次证实糖尿病和胰腺相关，将提取物命为:insulin,发现,1922年1月 多伦多总医院一名14岁患严重糖尿病的患儿(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治疗,历 史,历 史,1936年 Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体 1950s & 1960s 胰岛素序列，晶体结构的测定 20世纪70年代末，丹麦Novo Nordis
3、k （诺和诺德）公司首先生产半合成胰岛素,历 史,1982年美国Eli lilly（礼来）公司首先用重组DNA技术合成了人胰岛素 1996年，礼来又开发出了第一种胰岛素类似物（Insulin Lispro，赖脯胰岛素）,内 容,胰岛素的发展史 胰岛素概述 胰岛素的种类 胰岛素的进展 糖尿病的胰岛素治疗,胰岛细胞的种类,什么是胰岛素？,胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物质。,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,外源性
4、胰岛素,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,六聚体,双体,单体,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,内 容,胰岛素的发展史 胰岛素概述 胰岛素的种类 胰岛素的进展 糖尿病的胰岛素治疗,按胰岛素的来源分,人胰岛素,人胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全相同，且具单组分纯度，无
5、动物及大肠杆菌污染。胰岛素原样物1 ppm。中性酸碱度。不良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂型，满足糖尿病病人的不同需求。,人胰岛素与动物胰岛素,人胰岛素与动物胰岛素仅仅是个别氨基酸的差别 动物胰岛素更易在人体内产生抗体 动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换用人胰岛素时，发生低血糖的危险性增加，所以剂量应减少约15%20%,人胰岛素与胰岛素类似物,按作用时间分,速效（超短效） 短效 中效 长效 预混胰岛素,短效人胰岛素,酸碱度：中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射二次或更多 性状： 无色澄清溶液 制剂： 瓶装 40单位/毫升10毫升/支 笔芯 100单位/毫升3毫升/支 注射方法：皮下注
6、射、肌肉注射、静脉注射,作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间：1至3小时 维持作用时间：8小时,1. 短效人胰岛素,N中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素：每天单独注射两次（部分病人一次）或与R混合使用。 酸碱度：中性 纯度： 单组分 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支 注射方法：仅供皮下注射,N中效人胰岛素,30R（70/30）预混型人胰岛素,30短效中性可溶性人胰岛素与70中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装40单位/
7、毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支 注射方法：仅供皮下注射,作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间：2至8小时 维持作用时间：24小时,30R（70/30）预混型人胰岛素,50R预混型人胰岛素,50短效中性可溶性人胰岛素与50中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。 酸碱度： 中性 纯度： 单组分 使用： 一天注射两次 性状： 摇均后呈白色均匀混悬液 制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支 注射方法：仅供皮下注射,50R预混型人胰岛素,作用时间： 起初作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 维持作用时间：24小时,内 容,胰岛素的发展
8、史 胰岛素概述 胰岛素的种类 胰岛素的进展 糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素类似物,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,临床常用,速效：优泌乐、诺和锐 长效：来得时、诺和平 预混：优泌乐25、优泌乐50 诺和锐30,优泌乐,Pro,-Asp,诺和锐,速效胰岛素类似物分子结构,人胰岛素,速效胰岛素类似物,六聚体,单体,速效胰岛素类似物作用特点,起效快，使用方便，可餐前立即注射，甚至餐时和餐后立即注射 更加符合生理胰岛素分泌 作用强，控制餐后血糖效果更好 代谢快，不容易出现低血糖,速效胰岛素 （诺和锐，优泌乐）,速效胰岛素 （诺和锐，优泌乐
9、）,新型长效胰岛素,来得时，诺和平 作用时间持久24小时 无明显高峰 用于提供基础胰岛素 诺和平可一天注射两次,长效人胰岛素类似物,超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长, 主要用于24小时长期控制基础血糖。 可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。,来得时 甘精胰岛素,地特胰岛素 诺和平,诺和平,作用时间： 起初作用时间：半小时 最大作用时间：2至8小时 维持作用时间：24小时,胰岛素浓度,诺和平,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,= 观察期终点,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),Adapted from
10、 Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时 (n=20),NPH (n=20),有效降低A1c，治疗达标7% 低血糖发生率更低 平稳吸收，无峰值 一天注射一次，24小时有效 注射时间灵活、方便,注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用， 模拟生理性基础胰岛素的分泌,来得时,预混胰岛素类似物,诺和锐30：含有30%门冬胰岛素和70%精蛋白锌门冬胰岛素 每天两次或者三次注射 优泌乐25（50）：25%（50%）的赖脯胰岛素和75%（50
11、%）的精蛋白锌赖脯胰岛素,胰岛素制剂贮存,没开封的人胰岛素2至8保存可达30个月 已开封的人胰岛素2至8保存可达3个月 室温中（ 25 ）瓶装胰岛素可保存6周，笔芯胰岛素可保存4周,内 容,胰岛素的发展史 胰岛素概述 胰岛素的种类 胰岛素的进展 糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的治疗机理,抑制肝糖产生、输出 促进葡萄糖载体GIut4合成、位移 抑制脂肪分解 全局校正糖尿病代谢紊乱 由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗 在肾小管促进水、盐的重吸收,糖尿病胰岛素治疗的益处,降低血糖良好的代谢控制。降低高血糖的中毒作用，降低细胞负荷预防延缓大、小血管并发症发送率 维持儿童及青少年正常生长发育 急救，降
12、低糖尿病的急症病死率,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病 2型糖尿病有以下情况： 口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的90以下 高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。 合并感染、创伤、大手术等应激状态。 妊娠糖尿病或糖尿病妊娠,胰岛素治疗的副反应,最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性低血糖反应最危险 过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、皮疹、过敏性休克 注射部位皮下脂肪萎缩 体重增加 水肿,1型糖尿病胰岛素治疗方案,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）/天 每34天逐渐调整24单位，直到血糖满意控制,1型糖尿病胰岛素治疗方案（1）,基础
13、餐前强化治疗 每日注射4次,短效或速效,中效或长效,20-45% 早餐前30分钟 20-30% 早餐前30分钟 20-30% 早餐前30分钟 20-30% 睡前注射,1型糖尿病人胰岛素治疗方案（2）,预混型人胰岛素每日注射两次,诺和灵30R或50R 诺和锐30 优泌林70/30 优泌乐25或50 甘舒霖30R或50R,2/3日剂量 早餐前30分 1/3日剂量 晚餐前30分,胰岛素治疗方案（3）：CSII,早餐,午餐,晚餐,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,12:00,8:00,Time,持续的程序控制的基础胰岛素输注,血浆胰岛素水平,生理性胰岛素分泌,CSII,Weisb
14、erg-Benchell et al. Diabetes Care 2003;26:1079-87,餐时胰岛素,2型糖尿病的胰岛素治疗,UKPDS 研究： 细胞功能的渐进恶化,胰岛素治疗对2型糖尿病 患者的积极作用,矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对细胞的毒性作用,利,减少肝葡萄糖的输出量，减轻肝糖元异生及肝糖元分解 降低空腹及餐后高血糖 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌 改善外周组织胰岛素的敏感性 改善脂代谢及减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化,弊,体重增加(主要为脂肪)，食欲增加，饥饿感 高胰岛素血症 低
15、血糖 水钠潴留,2型糖尿病患者胰岛素治疗,理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 依从性好,胰岛素和口服降糖药 联合应用的理论基础,口药主要和辅助的作用仍然得到发挥 内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用 节省外源性胰岛素 降低医源性高胰岛素血症 减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等 低血糖危险性减低,2型糖尿病中个体化治疗 的策略,2型糖尿病胰岛素治疗 的进阶方案,OHA联合治疗，血糖控制无法达标 第1阶段 白天OHA睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第3阶段 每天多次胰岛素（MDI
16、）,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段,白天OHA 睡前胰岛素,OHA与胰岛素联合治疗的 协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）： 增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放 二甲双胍（Metformin）： 在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）： 在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取 -糖苷酶抑制剂 ： 延缓餐后葡萄糖的吸收,饮食控制及运动治疗,增加双胍和/或糖苷酶抑制剂,失败,失败,成功,成功,失败,增加磺脲类降糖药,成功,肥胖及超重的2型糖尿病患者,成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案,开始胰岛素治疗,饮食控
