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1、2010年版中国药典 对生产研发的影响,陈 晓 军 2010.7.29,本版药典重点变化内容,1、2010年版药典首次明确药品标准由凡例、正文及附录构成。本版药典的凡例、附录对其他国家药品标准具同等效力。 2、首次新增饮片标准，处方中所列药味均指饮片。 3、声明药品必须符合GMP，违反者即使按中国药典检验合格，亦不能认为符合药典规定。,一、药品标准的现状,1、药品法律法规体系不健全（药品管理法对药品标准的条款非常有限，对中国药典、国家药品标准、药品注册标准的功能定位没有明确规定，对药品标准的要求还不完善），新GMP将会对标准提出要求。 2、药品标准总体水平低（16000多个标准，上药典的只有3
2、0%，没上药典的普遍落后）。,3、缺乏药品标准提高的激励和制约机制，给企业提供标准起草、制定的证明（可申请资助、单独定价）。 4、药品标准科技力量比较缺乏拟推行承担中国药典科研任务单位的资质评估、认证机制，药检所主要承担复核验证工作。,二、对课题立项的影响,重视野生资源的保护及中药的可持续发展，从政策方面对野生中药材进行限制。今后，原则上野生药材不能上药典，上药典的必须是人工培植品；药材无资源的新药不批。 人参（山参改为林参）； 独一味改为地上部分； 石斛基源改为栽培近似种； 川贝母基源改为栽培种； 原有中成药中麝香、牛黄改为人工麝香、人工牛黄。,二、对课题立项的影响,提取物深加工附加值高，待
3、加强，提取物基础研究不足，无性味归经，不能替代原药材，但可组方使用。提取物配方入药目前在注册方面无是否可以勾兑的说明。,三、生产及工艺制剂研究的影响,1、明确处方以饮片入药，投料均指饮片，药材后无炮制以及饮片标准的，其名称与药材名相同，该正文同为药材和饮片标准。性味归经、功能与主治、用法用量为饮片的特征，药材中不再规定。 2、成品及饮片的规格与工艺规程可不一致，各厂可按自己的工艺规程投料（批下来的）。,三、生产及工艺制剂研究的影响,3、不同工艺并列（有糖无糖、不同制粒方法、不同包合工艺）。 4、单味药也列处方。 5、制法与工艺不等同，醇沉相对密度和温度要表述范围（起草说明），辅料可用适量表述（
4、充分的研究）。 6、新增露剂、涂膜剂剂型。,四、对质量控制方面的影响,（一）名称 根据Flora of China、中国高等植物、中国植物志修订中药材原植物的拉丁名称。 2005年版属名或属名种加词在后，药用部位在前 2010年版属名或属名种加词在前，药用部位在后,四、对质量控制方面的影响,（二）鉴别 1、化学的颜色或沉淀反应、光谱鉴别、荧光鉴别专属性差，不再使用。 2、药材和饮片以及含生药粉的中成药需进行专属性的横切面或粉末显微鉴别。并要求对显微特征进行归属确定。,四、对质量控制方面的影响,（二）鉴别 3、薄层鉴别尽量对照药材、对照提取物、对照品同时进行对照；药材主斑点（最明显的）在成品中要
5、有；药材溶液制备方法要考虑工艺，尽量除去杂质；多来源药材应明确对照药材的来源，且应进行多来源对照药材平行进行对照；展开剂两种以上进行验证（不同组成）；耐用性：考察不同板、温度、湿度、供试液稳定性等。,四、对质量控制方面的影响,（二）鉴别 4、DNA分子鉴定（蛇类药材-乌梢蛇，川贝母、阿胶将引入）。 5、薄层生物自显影技术（乌药、生地、熟地、紫苏梗）1个试剂盒6000元，可做300个样。本版药典未收载 6、新增HPLC鉴别25项，如：乌灵胶囊并呈现与乌灵菌粉对照药材保留时间相同的七个色谱峰，GC鉴别9项。 7、新制定药材标准需附带2份腊叶标本，腊叶标本须经相关专家签名鉴定。试验用样品应由专家予以
6、鉴定。,四、对质量控制方面的影响,（三）检查 1、水分默认为第一法测定，否则应注明，丸剂以甲苯法为准。 2、矿物药含重金属量多，不宜用ICP-MS测定，易损坏。 3、首次收载残留溶剂测定法，如：灯盏花素（丙酮残留物）。 4、提取物投料在其公开的标准中已进行了大孔树脂残留检查，在制剂中可不要求。 5、含量均匀度检查项目的适用范围扩大至规格为25mg的品种。,四、对质量控制方面的影响,（三）检查 6、微生物方面新增了药品微生物实验室规范指导原则、微生物限度检查法应用指导原则、药品微生物检验替代方法验证指导原则、抑菌效力检查法指导原则。 微生物限度检查增订了培养基灵敏度等的检查、特殊剂型的检测方法。
7、其他在培养基、检验量、培养条件、培养时间、方法验证试验等方面进行了增修订。 规定了眼用制剂按无菌要求；橡胶膏剂首次提出卫生学检查要求，不得检出致病菌。,四、对质量控制方面的影响,（三）检查 7、重金属检查 第一法硫代乙酰胺比色法，加设了丙管 甲（Pb） 乙（样品） 丙（Pb+样品） 要求丙甲乙 合格 如丙甲 采用第二法 原因：样品所含芳环、芳杂环化合物与硫代乙酰胺形成较稳定的络合物。,四、对质量控制方面的影响,（三）检查 8、液相色谱质谱联用 千里光阿多尼弗林碱 川楝子、苦楝皮川楝素,四、对质量控制方面的影响,（四）特征图谱及指纹图谱 1、 HPLC色谱特征图谱：有8个口服制剂标准，7个提取物
8、标准建立（人参茎叶总皂苷、人参总皂苷、山楂叶提取物、连翘提取物、肿节风浸膏、茵陈提取物、满山红油等）。 指纹图谱：新增13个，1个注射液（注射用双黄连），5个固体制剂（复方丹参滴丸、腰痛宁胶囊、诺迪康胶囊、桂枝茯苓胶囊、天舒胶囊），7个提取物标准（丹参酮提取物、莪术油、积雪草总苷、薄荷素油、三七三醇皂苷、三七总皂苷、丹参总酚酸提取物）。,四、对质量控制方面的影响,2、提取物等的质量控制趋向于特征图谱、指纹图谱（评价软件2010年10月前将有更新版）进行控制，新的提取物必须要有特征图谱或者指纹图谱 3、指纹图谱及特征图谱注意药材提取物制剂的关联性研究 4、特征图谱的相关规定：要求几个特征峰相对保
9、留时间比值（5%），相应位置只要检出即可判定合格。 5、指纹图谱的相关规定：注射剂总固体已明确成分的90%应在指纹图谱上体现；明确色谱峰的归属；色谱峰化学成分的确认（与质谱联用）,四、对质量控制方面的影响,（五）含量测定 1、成分选取：含量测定成分的选取要能体现有效果性，且具有专属性。含测无专属性：水解产物、熊果酸、绿原酸。如：独一味（木犀草素改为山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯）；微量成分不选：含量低于万分之二的成分。 注意：某些成分在药材中含量较高，但热不稳定，水煮破坏大（连翘酯苷A） 2、技术要求：峰小于5%以下可判断专属性合格，应进行峰纯度检查；回收率一般95%105%，RSD3%，
10、复杂的（上柱、萃取5次）回收率可在90%110%；仪器精密度一般2%，按目前的仪器意义不大。,四、对质量控制方面的影响,（五）含量测定 3、限度：可互相转化的成分可分别测定含量，按总量制定限度；药材粉末入药，转移率应在90%以上（挥发性成分除外），有毒成分以及化药限度应规定上下限，520%；提取物含量限度的制定尽量确定上下限。 4、耐用性：主要考察被测溶液的稳定性、样品提取次数及时间、流动相比例或pH、仪器、柱子、流速等。 5、新技术：一标多评，黄连（小檗碱小檗碱、药根碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀，可控成分达到9.4%）。校正因子确定。,四、对质量控制方面的影响,6、新规定对生产检验的影响 生
11、产检验一般按照标准方法检验，如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但仲裁时仍以原标准方法为准。 色谱柱填料可使用比常规更小的粒径（2m），但检验时如不合格，或者接近不合格则以标准正文方法为准。 对液相色谱适用性进行了规定：各品种项下规定的条件除固定相种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径、长度、载体粒度、流动相流速、混合流动相各组分比例、柱温、进样量、检测器的灵敏度等均可适当改变。其中流动相比例调整时，以组分比例较低者相对于自身的改变量不超过30%，且相对于总量的改变量不超过10%为限。,四、对质量控制方面的影响,（六）中药生物活性测定 为什
12、么增加？药材来源广泛、多变；制备工艺复杂；含有多种活性成分；具有多种药理作用。 重点：中药注射剂、急重症用药、中药保护品种 目前尚未有具体品种收载该方法。,五、注重安全环保,注重提高药品的安全性：一部新增异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等5个附录方法。加强了对重金属、有害元素、杂质、残留溶剂、抑菌剂的控制。 新增枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用品种砷、汞、铅、镉、铜的含量测定。并对全部注射剂规定了限量要求。 增加二氧化硫残留量检测法，增加黄曲霉素检查（桃仁、杏仁、僵蚕、酸枣仁、胖大海、陈皮等）。 尽量使用药典的试剂，不用苯、三氯甲烷等毒性大的试剂。,六、其他,1、对照品广泛使用，难以满足要求 2、山绿茶降压片含量测定方法与我们所申报的山绿茶降压胶囊的方法基本一致。 3、增补本：10月1日前10版增补本会发行，与现行版药典具有相同的法律地位。 4、2010年版药典一、二部均编制了配套的临床用药须知医患争端的解决依据。 5、穿心莲、积雪草、肉桂、灵芝、青蒿等5个中药标准作为第一批中美国际互认标准拟收载于美国药典。,谢 谢！,
