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1、,1,DPP-4 抑制剂在2型糖尿病患者 血糖管理中的地位和作用,内容提要,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,DPP-4抑制剂与糖尿病管理,2,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,2型糖尿病的发病机理 肠促胰岛素系统与血糖稳态,2型糖尿病（T2DM）病理生理学衰竭的“不祥八重奏”,Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.,3,胰高糖素分泌增加,葡萄糖摄取减少,葡萄糖重吸收增加,胰岛素分泌减少,神经递质功能障碍,葡萄糖生成增加,肠促胰素效应减弱,脂解作用加强,细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退,Chiu KC, et al. Clin E
2、ndocrinol (Oxf). 2000 Nov;53(5):569-75.,4,年龄（岁）,校正后%B,一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄351岁，体重指数26.070.44kg/m2，腰臀比 0.8420.0009 cm/cm）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和细胞功能的影响作用。,%B=20x胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值,低,正常,胰岛细胞功能随糖尿病病程发展逐年下降,Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4047-58,5,IFG：空腹血糖受损；IG
3、T：糖耐量受损；,血糖水平(mmol/l ),空腹,餐后2小时,细胞功能,时间,胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素,Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977 Feb;59(2):369-74., 给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏,肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）,时间（min）,* p0.01 vs. 基线,开始输注,6,一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹12-14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（1
4、50-U/kg分钟）2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。,T2DM患者胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低,1. Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2. Dunning BE, et al. Diabetologia. 2005 Sep; 48 (9):1700-13.,7,一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大细胞应答情况。,PG50,12名T2DM患者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测
5、试，每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度-时间变化。,T2DM患者的胰岛素应答减弱+胰高血糖素抑制不足,Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970 Jul 16;283(3):109-15.,胰高血糖素水平（pg/mL）,时间（分钟）,8,胰岛素水平（U/mL）,时间（分钟）,T2DM,NGT,T2DM,NGT,T2DM的病理机制对治疗的启示,Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.,9,需要多种药物联合应用来纠正T2DM的多重病理生理学缺陷 T2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地降低HbA
6、1c水平 治疗应在T2DM自然病程中尽早实施，以预防进展性细胞衰竭,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,2型糖尿病的发病机理 肠促胰岛素系统与血糖稳态,10,基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅,Namba M, et al. Clin Exp Nephrol. 2013 Feb;17(1):10-5.,11,1929,1964,1969,1983,Zunz等人首次提出了肠促胰岛素概念,Unger等人提出肠胰岛素轴,20世纪末,健康对照组（n=8）,T2DM患者的肠促胰岛素效应减弱,Nauck M, et al.
7、 Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52.,12,时间（分钟）,时间（分钟）,T2DM组（n=14）,14名T2DM患者与8名年龄、体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试。在受试者在整晚（10小时）空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下，记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况。,肠促胰岛素效应减弱,胰岛素水平（mU/L）,正常肠促胰岛素效应,胰岛素水平（mU/L）,口服葡萄糖（50g/400ml） 静脉注射葡萄糖,GLP-1 的生理作用,Pratley RE.Medscape J Med. 2008 Jul 28;10(7):1
8、71,13,肠胃道,回肠L细胞 分泌GLP-1,GLP-1葡萄糖依赖性作用于胰岛素与胰高血糖,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741744,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.05 T2DM患者（N=10）,胰岛素,mmol/L,250,mg/dL,pmol/L,mU/L,时间,pmol/L,pmol/L,14,研究入组10名经饮食与磺脲类（部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空腹状态下两次接受
9、测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kgmin)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高血糖素、血糖的变化。,*,*,*,*,*,*,*,T2DM患者接受GLP-1输注后，胃排空呈现抑制效应,JURIS JJ, et al. J Clin Endocrinal Metab. 2003 Jun; 88(6): 2719-25.,15,12名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐（含13C）后，分别输注安慰剂和GLP-1（3种不同输注速率0.4, 0.8, 1.2 pmol/kgmin），采取血样检测血糖、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1浓度。,胃容量（%原始胃容积）,测试餐,时间（分钟）,高血
10、糖抑制肠促胰素类受体表达,Xu G, et al. Diabetes. 2007;56:1551-8.,16,本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性效应，高糖钳夹实验后96h观察到GLP-1受体表达减少且GIP受体表达呈适度减少。相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现。,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,口服降糖药的肠促胰素前时代 DPP-4抑制剂的临床应用与优势,基于肠促胰素疗法前时代的T2DM治疗： 缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖药物,Blonde L, et al. J Manag
11、 Care Pharm. 2006 Sep;12(7 Suppl A):S2-12; quiz S14-6.,19,TZDs=噻唑烷二酮类,？,血糖水平,随着病程不断发展，糖尿病均需要联合药物进阶治疗,Brown JB et al., Diab Care. 2004;27:1535-1540,19,上次就诊时的平均 HbA1c (%),8.2 年,ADA 的目标,年（初次诊断后）,初次 胰岛素治疗,饮食和 运动,8.6,传统口服降糖药的低血糖风险不容忽视,对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物（尤其是格列本脲）时，低血糖发生风险高,Bolen S, et a
12、l. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.,20,Met vs. Met+TZD SU vs. Repag Glyb vs. Other SU SU vs. Met SU+TZD vs. SU SU vs. TZD SU+Met vs. SU SU+Met vs. Met,0.00(-0.01 to 0.01) 0.02(-0.02 to 0.05) 0.03(0.00 to 0.05) 0.04(0.00 to 0.09) 0.08(0.00 to 0.16) 0.09(0.03 to 0.15) 0.11(0.07 to 0.14) 0.14(0.07 to 0
13、.21),药物1危害更小,药物1危害更大,合并效应 （95%CI）,加权绝对风险差异,传统降糖药的体重增加风险值得关注,UKPDS研究：强化降糖治疗较常规降糖治疗可显著增加体重，其中格列本脲治疗组在10年内增加1.7kg,1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53. 2. Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.,ADOPT研究:罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4.8kg,21,体重改变（kg）,随机化时间（年）,格列本脲 胰岛素 常规对照,随机化时间（年）,体重（kg）,二甲双胍的胃肠道不良反应多,B
14、ennett WL, et al. Ann Intern Med. 2011 May 3;154(9):602-13.,22,DPP-4=二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；RCT=随机对照试验；SU=磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。Neither：二者相当 *可供给用于评估风险数据的试验；采用风险比(HRs)、相对风险比(RRs)或风险差异表示事件的绝对发生率； 低剂量二甲双胍用于联合方案,Met：15%-24%,Met：2.4%-50%,Met：21%-31%,胃肠道不良反应使-糖苷酶抑制剂在临床中的应用受限,一项为期36周的多中心、双盲研究，共入组220名在近12周内未接受过任何药物治疗的T
15、2DM肥胖患者，随机分组接受阿卡波糖或安慰剂治疗，分析疗效与安全性。,Expert Opin Drug Saf. 2013 Mar;12(2):153-75.,23,* P0.05,发生率,DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理,2,2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统,1,新一代DPP-4抑制剂尼欣那,3,内容提要,口服降糖药的肠促胰素前时代 DPP-4抑制剂的临床应用与优势,24,DPP-4抑制剂通过对、细胞的双重作用机制降血糖,1. Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87100. 2. Ahrn B. Curr Diab Rep.
16、 2003;3:365372,25,DPP-4抑制剂的主要优势与顾虑,Havale SH, et al. Bioorg Med Chem. 2009 Mar 1;17(5):1783-802.,* DPP-4酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响T细胞活性,26,MOA：作用机制；QPP, 静止细胞脯氨酸二肽酶；FAG：成纤维细胞活化蛋白,中国上市 2009年 捷诺维 2012年 安立泽佳维乐 2013年 欧唐宁尼欣那,DPP-4抑制剂上市情况,27,国外上市 2006年 捷诺维美国上市 2007年 佳维乐欧盟上市 2009年 安立泽美国上市 2010年 尼欣那日本上市 2011-2012年 欧唐宁美国、欧盟同期上市 2013年 尼欣那美国、欧盟(Vipidia)上市,中国上市 2009年 捷诺维 2012年 安立泽佳维乐 2013年 欧唐宁尼欣那,时间（周）,西格列汀治疗2年患者达到HbA1c
