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1、知识回顾,写出地西泮、异戊巴比妥的结构。 地西泮的性质、水解、代谢、构效关系； 异戊巴比妥的性质、作用特点、合成路线。,基本要求 掌握: 苯妥英钠：结构、性质、合成；氯丙嗪：结构、性质、合成、结构改造；氯氮平：结构、结构改造。 熟悉： 卡马西平、普洛加胺、氟派啶醇的结构 了解： 其他药物,第二节 抗癫痫药物 Antiepileptics,癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。,药物作用：抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。,抗癫痫药物分类,巴比妥类 苯巴比妥 苯并二氮卓类 地西泮 乙内酰脲类 苯妥英钠 二苯并氮卓类 卡马西平
2、GABA衍生物 普洛加胺 脂肪羧酸及其他类,一、乙内酰脲类,巴比妥类失去6位羰基的五元环。,苯妥英钠 Sodium Phenytoin,化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁。,（一）结构与命名,1,5,（二）理化性质,吸湿性 酸性 水解 鉴别反应,吸湿性,苯妥英钠在空气中易吸收CO2，析出苯妥英。,酸性,互变异构： 钠盐水溶液呈碱性 苯妥英显酸性，pKa 8.3,与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。,水解性,加入二氯化汞试液，生成白色沉淀，在氨试液中不溶（巴比妥类溶于氨试液中）。,鉴别反应,（三）体内代谢,肝药酶的强诱导剂：合并应用可使
3、一些药物的代谢加快，血药浓度降低。 肝代谢，产物无活性，与葡萄糖醛酸结合排出体外。,四、合成,药理作用,首选：治疗癫痫大发作和部限性发作； 无效：对小发作。,二、二苯并氮杂卓类 卡马西平 Carbamazepine,化学名：5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 (酰胺咪嗪、卡巴咪嗪),（一）结构与命名,1,4,5,9,6,11,10,b,f,a,结构特点,2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构,（二）理化性质,乙醇水溶液在235nm与285nm波长处有最大吸收，在285nm处的吸收系数为490，吸收度0.47-0.51。可用于鉴别。 硝
4、酸处理 加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,稳定性,在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。 长时间光照，固体表面由白变橙黄色，应避光保存。,（三）卡马西平的体内代谢,在肝脏代谢，代谢产物10，11-环氧卡马西平,有活性，代谢物自尿排出。,（四）卡马西平的合成,以5H-10，11-二氢二苯并b,f氮杂卓为原料 ，以5位氯甲基化、10位溴化、脱HBr和氨解等反应而得。,-HBr,奥卡西平,10位引入羰基，耐受性更好 。,普洛加胺,化学名：4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺（普罗加比）,（一）结构与命名,1,4,三、GABA衍生物,结构特点,载体联
5、结前药,-氨基丁酸的前药，增加药物的亲脂性，便于透过血脑屏障发挥中枢作用。 在中枢神经系统被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成-氨基丁酸发挥作用。,药理作用,口服吸收迅速 ； 作用于GABA受体； 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。,（二）体内代谢,为GABA受体的激动剂。在肝脏有首过效应,丙戊酸钠,2-丙基缬草酸钠,四、脂肪酸类,作用,能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度； 抑制痫性冲动的扩散，起抗癫痫作用； 前体药物，口服易吸收。广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药。,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休
6、克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,第三节 抗精神病药 Antipsychotics,1.抗精神病药 2.抗抑郁药 3.抗躁狂症 4.抗焦虑药（多为镇静催眠药）,抗精神失常药分类,抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,经典的抗精神病药物：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体 减低DA功能，发挥其抗精神病作用。也导致锥体外系的副反应。,非经典的抗经神病药物 阻断多巴胺受体作用弱，具有抗肾上腺素-受体、N-胆碱受体、组胺受体和5-H
7、T受体的作用。 较少的锥体外系副作用。,化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯并氮杂卓类 其它类,一、吩噻嗪类,抗组胺药物异丙嗪，有中枢抑制作用； 碳链延长至3时，抗精神病活性更强； 合成一系列衍生物，最终把氯丙嗪开发成了治疗精神病的药物 。,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride,化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,（一）结构与命名,1,2,5,10,6,（二）性质,1、稳定性：吩噻嗪母环易被氧化： 在空气或日光中放置渐变红色。 注射液应加入抗氧剂。 遇硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。 与三氯化铁反应，显稳定的
8、红色。,深红色,2、光化毒反应,侧链去N-甲基,侧链氧化,（三）代谢,合成分析,吩噻嗪的合成,合成路线,杂质主要是合成中带来的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。,（五）结构分析与改造,2,10,5,2位的氯原子引起分子的不对称性，失去氯原子则无抗精神病活性。,X-线衍射结构测定,氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠,顺式,反式,结构改造,1、2位为-CF3或-COCH3 2、10位侧链为,2-羟乙基哌嗪,2,10,5,N-甲基哌嗪,氯丙嗪的衍生物,乙酰丙嗪,氟奋乃静,奋乃静,美索达嗪,哌泊塞嗪,三氟拉嗪,2位引入吸电子基可增强活性 2位乙酰基取代可降低毒性和副作用 10位哌嗪环活性增强,3、延长作用时间的前药,
9、侧链的醇羟基与长脂肪酸成酯，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，适用于需长时间治疗且不合作的患者。,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氯丙嗪类的构效关系,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,二、噻吨类,10,氯普噻吨：泰尔登,氯丙嗪,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,药理作用与临床用途,与氯丙嗪相似 临床用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,三、丁酰苯类,哌替啶,镇痛作用增强,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强,氟哌啶醇Ha
10、loperidol,化学名：1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,（一）结构与命名,4,1,氟哌啶醇（原料）在室温，避光条件下可储存5年，在105干燥部分降解得脱水产物。,脱水产物,（二）性质,氟哌啶醇片剂的稳定性与处方有关，如果处方中含有乳糖，生成加成产物。,（三）氟哌啶醇的体内代谢,在肝脏代谢，肾脏消除。代谢以氧化性的N-脱烷基反应和酮基的还原为主。,（四）氟哌啶醇合成,以对氟-氯代丁酰苯为原料，与4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇在碘化钾存在下加热缩合制得。,（五）氟哌丁醇的结构与活性关系,（六）氟哌啶醇衍生出的药物,四、二苯并二氮杂卓类,（一）结构与命
11、名,化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并b，f1，4二氮杂卓,1,4,5,8,10,11,氯氮平Clozapine,结构特点,属二苯并二氮卓类 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,（二）作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,非经典的抗精神病药 阻断多巴胺受体的作用弱，拮抗肾上腺素-受体，N-胆碱受体、组胺受体和5-HT受体，产生多巴胺和5-HT受体的双重调节作用 可以增高多巴胺的更新率,（三）氯氮平的体内代谢,在肝脏代谢，有首过效应，产物为N-去甲基和N-氧化。,治疗毒性,在微
12、粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，而产生毒性 。,（四）结构改造,在氯氮平的2，5，8位取代，得到一系列抗精神病药物。 洛沙平：5-O、2-Cl、8-H、N-CH3 氯噻平：5-S、2-Cl 、8-H 、N-CH3 阿莫沙平：5-O、2-Cl、8-H、N-H,2,5,8,（五）构效关系,研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,其它非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,1997年上市，选择性高、副作用小,疗效广泛、无锥体外系副作用,小 结,抗癫痫药 苯妥英钠：结构、性质、合成； 卡马西平、普罗加比：结构。 抗精神病药： 氯丙嗪：结构、性质、合成、结构改造； 氟派啶醇：结构； 氯氮平：结构、结构改造。,练习题,1、苯妥因具有-性？ 2、卡马西平放在空气中变色是因为? 3、不属于苯并二氮卓的药物是 A地西泮 B氯氮平 C唑吡坦 D三唑仑 E美沙唑仑,答案： 1、酸性 2、生成二聚体和环氧化物 3、 C,4、造成氯氮平毒性反应的原因是： A在代谢中产生的氮氧化合物 B在代谢中产生的硫醚化合物 C在代谢中产生的酚类化合物 D抑制受体 E产生光化毒反应。 答案：B,Thanks!,
