药理-胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药课件

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1、2019/4/20,1,拟胆碱药,一、 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists） M、N胆碱受体激动药 ：乙酰胆碱 M 胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N 胆碱受体激动药： 烟碱 二、 胆碱酯酶抑制药（/抗胆碱酯酶药） 易逆性抗胆碱酯酶药 如：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药 如：有机磷酸酯类,重点： 掌握乙酰胆碱的M样作用及N样作用 毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用,胆碱受体激动药 （cholinoceptor agonists) 是一类通过和胆碱受体结合并激动受体，发挥与递质ACh相似作用的药物。,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱 (acetylcholine,Ach)

2、 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：,分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构 在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定 不易透过血脑屏障,乙酰胆碱作用,M样作用 心脏抑制： 血管扩张 平滑肌：支气管、胃肠道、膀胱、子宫等平滑肌收缩 瞳孔收缩 睫状肌收缩 腺体：分泌,N样作用 (小、大剂量) 神经节兴奋 骨骼肌兴奋 肾上腺髓质分泌肾上腺素,中枢作用： 中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘,2019/4/20,7,A：血管内皮完整,B：血管内皮受损,乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于,醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）

3、 氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbachol) 与Ach相似，不易被AchE解，故作用较长。 醋甲胆碱主要用于口腔干燥症 氨甲酰胆碱局部滴眼以治疗青光眼。,生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。,1.对眼睛的作用：有三 （1）缩瞳 （2）降低眼内压 （3）调节痉挛,2019/4/20,11,(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2019/4/20,12,(2)降低眼内压,房水的产生与青光眼,开角型,闭角型青光眼,睫状肌上皮细胞产生,小梁网,前房角,后房角,小梁网,睫

4、状肌上皮细胞产生,瞳孔,静脉窦,后房角,前房角,睫状前静脉,2019/4/20,15,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,悬韧带松弛,晶状体变凸,2019/4/20,17,调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致,2.对腺体作用 可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,青光眼（绿水泛瞳仁）,可分为急性和慢性，症状？重要致盲疾病。 闭角型青光眼（充血性青光眼）

5、开角型青光眼（单纯性青光眼） 治疗:药物治疗 手术治疗。,2019/4/20,20,视野狭窄,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。 4.解救阿托品中毒,2019/4/20,22,不良反应 1. 眼科局部用药无明显不良反应。 2. 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 3. 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。 4.暗适应困难：需在夜间开车或从事照明不好的危险职业患者应慎用 毒蕈碱,2019/4/20,23,小结,1毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用 2毛果芸香碱对

6、眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。 全身用药可抢救阿托品中毒。,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。 既可兴奋神经节上的N1受体，又可兴奋骨骼肌上的N2受体，作用广泛而复杂。,烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(2030mg)。老年痴呆人？,2019/4/20,25,新期的明的作用机制，作用特点，临床应用，毒扁豆碱作用特点。,第 七 章 抗AChE药,Anti-Acetylcholinesterase and Chol

7、inesterase reacivators,2019/4/20,26,定义：,能与AchE结合，使AchE活性 受到抑制，从而使Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。,2019/4/20,27,胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶 acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase, BChE),2019/4/20,28,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高,假性胆碱酯酶 神经

8、胶质细胞 血浆，肝、肾、肠 对Ach特异性低 也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少BchE的人 琥珀胆碱易中毒。,2019/4/20,29, ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。11.ppt,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,2019/4/20,31,AchE,Ach-AchE复合物,胆碱,乙酰化AchE,乙酸,Ach,2019/4/20,32,易逆性抗AChE药：,新斯的明、毒扁豆碱,难逆性抗AChE药：,有机磷酸酯类,20

9、19/4/20,33,一、常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine 又名普鲁斯的明） 与Ach结构相似,作用特点：,对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。,2019/4/20,34,action and effect 1 N样作用：骨骼肌强大兴奋作用 N2最强：（-）chEAch+N2-R 直接激动N2R 运动N释放Ach 2 M样作用 胃肠和膀胱平滑肌收缩 较强 心血管心率 瞳孔，眼压，腺体、支气管弱,2019/4/20,35,2019/4/20,36,use 1 重症肌无力:自身免疫性疾病 一般P.O，重者注射给药。 2 术后腹气胀，尿潴留：（+）平

10、滑肌 3 阵发性室上性心动过速：心率 4 非去极化型肌松药(筒箭毒碱)和阿托品中毒,2019/4/20,37,体内过程 为人工合成品。 1. 有季胺基团，中枢？对眼睛作用？口服吸收？ 2. 口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。静脉注射有一定危险性。 3. 在体内部分被假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,2019/4/20,38,给药途径：,除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。,注意:仅为对症治疗。 过量 胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）,2019/4/20,39,adverse reaction 1 M样症状： 禁用：机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。 2胆碱能危象(cholin

11、ergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，剂量过大所致。 表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力 。可用阿托品解救 应注意鉴别用量不足或过量 加 依酚氯铵,2019/4/20,40,依酚氯铵 特点： 抗AchE弱，骨骼肌作用强、快、短 用于： 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,2019/4/20,41,毒扁豆碱：（依色林） 水溶液不稳定。脂溶性高（叔胺类） 口服，注射易吸收，透血脑 （CNS）,属中枢性AchE抑制剂,effect and use 类似毛果芸香碱,作用快、强、久，刺激性强 用于:青光眼, 用阿托品对眼调节麻痹的对抗加速眼恢复。 老年痴

12、呆 副作用：收睫状肌强痉挛头疼，眼痛,2019/4/20,42,治疗阿尔兹海默病的药物,他克林 （tacrine） 研究应用早，毒性大，表现为肝损害 多奈哌齐 耐受性好，副反应少,2019/4/20,43,二、难逆性抗胆碱酯酶药,(1)农药： 剧毒：甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、内硫磷（1059） 强毒：敌敌畏（DDVP）、 低毒：马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫 (2)神经毒剂：如沙林、塔朋和梭曼等,脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味,有机磷酸酯类,2019/4/20,45,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使AchE失去活性，体内Ac

13、h蓄积过多而引起中毒。,胆碱酯酶的“老化”（aging）:磷酰化胆碱酯酶的烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”,2019/4/20,46,【中毒症状】 广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。,1急性毒性,轻度：M 中度：M+N 重度：M+N +中枢 (先兴奋后抑制昏迷、呼吸中枢麻痹）,2.慢性中毒：神经衰弱和其他,2019/4/20,47,M样作用症状,虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强 瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗； 心动过缓，血压下降 支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿 恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁,2019/4/2

14、0,48,M N样作用症状,激动N2受体 肌肉震颤，抽搐 严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动N1受体 引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高,2019/4/20,49,M N中枢症状,对中枢系统先兴奋后抑制 出现不安，震颤，谵妄，昏迷 血管运动中枢抑制，血压下降 呼吸中枢麻痹，致呼吸停止,2019/4/20,50,1. 清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮肤；洗胃；导泻，输液。,2.应用特效解毒药(阿托品、解磷定）,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：一大二干三红四快五消失,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,3 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等

15、。,(敌百虫勿用碱性液洗胃！),【解救原则】,2019/4/20,51,三、胆碱酯酶复活药 （cholinesterasereactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。 应用：解救有机磷酸酯类中毒。 代表药物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl）,使用原则 及早、足量、反复用药.,2019/4/20,52,三、胆碱酯酶复活药,作用机制：含肟基，对磷原子有极强的亲和力,使用原则 及早、足量、反复用药.,2019/4/20,53,碘解磷定解毒作用机制,2019/4/20,54,药理作用 肌注 （碘解磷定只能V注射） 1. 恢复胆碱酯酶活性： 与磷酰化AChE结合 PAM-磷酰化AChE复合物 磷酰化解磷定 + AchE 2. 直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯结合,氯磷定（ PAMCl ）,2019/4/20,55,解毒疗效,1.对酶复活效果不同：对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效。 2.慢性中毒者无效 3.对骨骼肌作用显著，迅速；对植物神经功能恢复较差；对CNS中毒症状（昏迷）有一定改善作用。 4.不能对抗体内积聚的Ach的，应与阿托品合用。,N样症状中枢症状M样症状,