解热镇痛抗炎药_37课件

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1、第十八章,解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,临床药理 翟云鹏,1.药物发展简史, 1829年-发现柳树皮有解热作用,简史,一、概述, 1899年-阿司匹林用于临床 （aspirin）, 1897年-合成乙酰水杨酸钠,1、水杨酸类：乙酰水杨酸 2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松 4、其它抗炎有机酸类： 消炎痛（吲哚美辛）、甲灭酸、 氯灭酸、布洛芬、双氯芬酸,2.常用的解热镇痛抗炎药：,按化学结构,(几无抗炎作用),( aspirin ),(几无抗炎作用),二、分 类,选择性的环氧酶抑制药,非选择性的环氧

2、酶抑制药,三、作用机制,解热镇痛抗炎药，又称为非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,本类药物抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成。,不同于作用于受体的前几类药物,抑 制,PG的生物活性及 其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT 白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶 (血管内皮),前列腺素 合成酶,血栓素 合成酶 (血小板),收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症,抑制血小板 凝集 扩张血管,收缩支气管 收缩血管 收缩子宫,舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发

3、炎症 保护胃黏膜,促进血小 板聚集 收缩血管,磷脂酶A2,甾体 抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,抑 制,PGH2,具体作用机制,通过抑制环氧酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,四、共同作用, Antipyretic effect 解热作用 Analgesic effect 镇痛作用 An anti-infl

4、ammatory action 抗炎抗风湿作用,1 . Antipyretic effect :,发热机制（ PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点 （370C）,体温,致热源 中枢PG ,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,Antipyretic effect,解热镇痛药 抑制COX, PGE2,实验依据,静脉滴注,发热,不发热,脑室给药, 发热者脑脊液中PGE2含量增高数倍, 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PG引起的发热无效,解热特点:,Antipyretic effect,应在明确诊断后再予以合理用药 (着重对因治疗),注意,降低发热者体温

5、，对正常体温无影响,放大疼痛,2. Analgesic effect:, 疼痛机制: 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器 引起疼痛,痛觉感受器 增敏,镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,Aspirin和Morphine 在镇痛作用方面的比较,3. An anti-inflammatory action,血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用,炎症介质 PG:,抗炎抗风湿作用机制: 解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。 (但不能根治，也不能防止病情的发展)

6、,非选择性的环氧酶抑制药,水杨酸类 阿司匹林(aspirin),第一节,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,一、体内过程,病 例,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g

7、，毒性症状消失，疾病控制。,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一， 在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别： 南京第二制药厂的阿司匹林200-230g/ml 上海信谊制药厂的阿司匹林125-165g/ml,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,解热镇痛抗炎抗风湿 影响血小板的功能 其他作用：酸化胆道,二、作用与应用,1 发热 2 慢性钝痛 3 风湿性和 类风湿性关节炎 4 预防血栓 栓塞性疾病,作用,应用,24-48h可缓解急性风湿患者的症

8、状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。 （用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）,可降低发热患者的体温; 迅速解除各种慢性钝痛； 缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状,1. 解热镇痛抗炎抗风湿,作用 较强,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高;,抑制血小板中的COX-2,小剂量,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-2,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),小剂量aspirin用于防止血栓形成,2. 影响血小板的功能,血小板中TXA2,酸化胆道 用于治疗胆道蛔

9、虫 抑制尿酸再吸收;促尿酸排出 用于治疗痛风症,3 其他作用,1. 胃肠道反应 2. 凝血障碍 3. 水杨酸反应 4. 过敏反应 5. 瑞夷综合征 6. 对肾脏的影响,三、不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡 及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制 可能的,1.胃肠道反应,2 凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间 较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用

10、临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,3 水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗:,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多 诱发哮喘,AD,糖皮质激素,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,发生机理：,5 瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，

11、偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高 少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6 对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。 阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。 与速尿竞争肾小管分泌系统。 氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效,四、药物

12、相互作用,苯胺类 一些有机酸类 吡唑酮类,其它解热镇痛抗炎药,苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）,1.对中枢 PG合成酶的抑制作用强， 对外周PG 合成酶的抑制作用较弱 2.无明显抗炎抗风湿作用 3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢,P178,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏 或不能耐受者,2.无明显抗炎抗风湿作用,一、作用特点,二、不良反应,代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血 大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害,治疗量对胃肠道无刺激性,有 机 酸 类,解热镇痛抗炎作用强大 主要用于急性风湿性 和类风湿性

13、关节炎 和癌性发热等,不良 反应 较多,胃肠道反应 CNS作用,造血障碍 过敏反应,消炎痛（吲哚美辛）,P179-180,P179,布洛芬（芬必得）,P181,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。 用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。 主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。,吡 唑 酮 类,抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用,保泰松、羟基保泰松,P179,选择性 cox-2 抑制药,塞来昔布(celecoxib),抑制cox-2的作用是cox-1的375倍 治疗剂量对TXA2的合成影响较小 可抑制PGI2的合成 可以用于风湿热、类风湿性关节炎关和骨关节炎的治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经 胃肠道副作用较小 有肾脏损害作用,P182,本章重点内容,1 解热镇痛抗炎药的共同作用及作用机制 2 阿司匹林的作用、用途 及不良反应,