解热镇痛抗炎药_17 (2)课件

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1、第二十章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,药学院药理学教研室,学习目标 1. 解热镇痛药的共同作用及作用机制？ 2. 阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？ 3. 阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？,19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药-水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。,解热镇痛抗炎药 (NSAID) 一、概念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。 -又称为非甾体抗炎药。,解热镇痛抗炎药(NSA

2、ID)作用部位(),膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2 扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2 收缩血管 收缩支气管,PGE2 诱发炎症 发热致痛 扩张血管,TXA2 收缩血管 血小板聚集,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶 （血管内皮）,TXA2合成酶 （血小板）,5-HPETE,5-脂氧酶,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,（WBC趋化）,收缩支气管 增加血管通透性,环氧酶(COX) COX-1 COX-2 结构型（固有型） 诱导型 生成 固有的， 诱导产生， 存在于正常组织中 存在于受损伤 （血管、胃、肾） 的组织中 功能 稳定细胞功能 具有强烈的致 保护细胞 炎、致痛

3、作用 如被抑制 不良反应 治疗作用,二、NSAID基本药理作用 （一）抗炎、抗风湿作用： 1. 环氧酶 花生四烯酸 COX-2 (诱导型) G 2. 炎症介质-G 的作用 引起血管扩张，通透性增加 局部充血，组织水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用 并直接刺激外周痛觉感受器，引起痛觉。,3. NSAID可抑制体内的环氧酶(COX)的活性， 包括COX-1(结构型)和 COX-2(诱导型)两种同工酶， 使G生成减少，炎症反应减弱；但不能根治也不能 防止疾病的发展。 4. 但COX-1(结构型)为正常构型,多分布于胃、肾、 血管中，起到保护组织的作用； 5. 除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作

4、用， 能抑制炎症局部G合成,使炎症缓解或消失，缓解 炎症的红肿热痛。,（二）解热作用： 1. 发热机制 致热原 中枢G增多 体温调节中枢 使体温调节点上调 （370C） 引起热量蓄积增加，散热减少， 病人体温升高、发热。,2. 解热机制 是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺 素合成酶)活性，减少前列腺素(PG)的合成与释 放，使体温调节点恢复正常，降低体温。 3. NSAID只是抑制中枢环氧酶(COX) ，减少 中枢PG的合成，即对已经出现的PG无作用。 4. 仅影响散热过程，不影响产热过程。 5. 仅使高热体温降至正常，对正常体温无影响。,（三）镇痛作用： 1. 疼痛机制 组织损伤或炎症时

5、,局部释放炎症介质 (PG、缓激肽、组胺等），致痛及放大疼痛 （放大疼痛信号），直接刺激外周痛觉感受器， 感觉中枢，引起疼痛。 2. 镇痛作用部位 主要在外周，因为PG增多，直接刺激外周痛觉感受器，引起疼痛。,3. 镇痛机制是NSAID抑制炎症局部PG合成，减轻PG 致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。 4. 镇痛强度弱于哌替啶，对慢性钝痛有中等镇痛作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 5. 为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。,三、解热镇痛抗炎药分类 （一）水杨酸类： 乙酰水杨酸 水杨酸钠 （二）苯胺类： 对乙酰氨基酚 非那西汀 （三）吡唑酮类：

6、 保泰松 羟基保泰松 （四）其他有机酸类： 吲哚美辛 芬酸类 布洛芬 吡罗昔康,第一节 非选择性环氧酶抑制药 阿司匹林 (aspirin，乙酰水杨酸) 一、体内过程： 1. 吸收 口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段，在体内被酯酶水解为水杨酸，血浆蛋白结合率高（80%90%）。 2. 分布 体内分布广。,3. 代谢：肝脏代谢，能力有限 口服剂量1g，零级动力学消除，T 1/2约15-30 h。 4. 排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大 阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸 ) 在碱性尿液中可排出85%； 在酸性尿液中可排出5%左右； 中毒时，血中水杨酸浓度过高，处理可碱 化尿液，抑制重吸收

7、，促进水杨酸的排泄。,二、药理作用及临床应用： 1. 解热、镇痛及抗风湿、抗炎 Aspirin 解热、镇痛疗效明显可靠，组成复 方（复方阿司匹林，APC），可用于治疗感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢 性钝痛； 应避免大量使用解热、镇痛药，以免病人 大汗淋漓、虚脱、抵抗力下降；, Aspirin有很强的解热、镇痛作用，能迅速缓 解炎症引起的红、肿、热、痛等症状； 抗风湿作用强，疗效迅速确实,较大剂量治疗 急性风湿性关节炎，抗风湿应用到最大耐受量； 注意监测血药浓度，以防中毒 ； 对类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎； 风湿和类风湿首选。,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸（AA

8、）,环氧酶,TXA2合成酶,TXA2,PGH2,PGG2,注：TXA2 (血栓素A2 ) 具有强大的聚集血小板作用； 小剂量aspirin抗血栓,() 小剂量 阿司匹林,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2 扩张血管、抑制血小板聚集，抗凝,PGF2 收缩血管 收缩支气管,PGE2 诱发炎症 发热致痛 扩张血管,TXA2 收缩血管 血小板聚集 促凝,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶 （血管内皮）,TXA2合成酶 （血小板）,(一) 小剂量Aspirin 抗血栓形成,(一) 大剂量Aspirin 血栓形成,PGI2呈动态平衡TXA2,2. 影响血小板的功能： 小剂量Aspirin 抑制炎症部

9、位血小板PG 合成酶 减少血小板中血栓素A2 (TXA2)生成 抑制血小板的凝集 抗血栓形成； 大剂量Aspirin 直接抑制血管壁中的PG 合成酶 减少前列环素 (PGI2)的合成 PGI2 是TXA2的生理拮抗剂， PGI2减少，则TXA2相对 占优势 引起血栓形成；, 血小板PG合成酶对Aspirin的敏感性比血管壁中 的PG合成酶高； 抗血小板聚集作用 小剂量时，Aspirin （50150mg/日），主要抑 制炎症部位血小板PG合成酶使TXA2生成减少 抗血栓； 促血小板聚集作用 大剂量时，Aspirin （600mg/日）抑制血管壁中 的PG合成酶使PGI2的生成减少血栓形成。,

10、临床应用 小剂量、长期应用，可用于预防 脑血栓 心肌梗塞 3. 其他作用 酸化胆道：用于胆道驱虫； 抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排 出，用于治疗痛风病。,三、 不良反应： 1. 胃肠道反应 机制 对胃粘膜的直接刺激作用； 兴奋延脑CTZ； 抑制COX-1(结构型)抑制PGs对粘膜的 保护作用。 表现 恶心、呕吐、上腹不适； 大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。,2. 凝血障碍 加重出血倾向，延长出血时间 维生素K可预防； 对严重肝损害， 凝血酶原过低， 维生素 K缺乏及血友病人可引起出血， 故这些病人 应避免使用。 术前一周及临产妇不宜应用,3. 过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见 阿司匹林哮喘 某

11、些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热 镇痛药后诱发的哮喘；故有哮喘史者禁用。, 肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用抗组 胺药和糖皮质激素治疗。 PGE2 扩张支气管平滑肌； 2-R扩张支气管平滑肌； 白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖 2-R的作用小； 思考：吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用 于哪种哮喘？为什么？,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2 扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2 收缩血管 收缩支气管,PGE2 诱发炎症 发热致痛 扩张血管 扩张 支气管,TXA2 收缩血管 血小板聚集,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶 （血管内皮）,TXA2合成酶 （血小板）,(+) 脂氧酶,合成白

12、三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,Aspirin,4. 水杨酸反应 剂量过大时(5g)可引起； 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳 鸣、听力下降等症状； 处理 停药，并静滴碳酸氢钠， 以促进药物排泄。,5. Reyes综合征(瑞夷综合征)： 少数小儿在病毒感染发热后使用Aspirin， 可引起肝脂肪变性脑病综合征； 可能与抑制体内干扰素有关； 罕见，较严重，预后差。 所以，病毒感染者，禁用Aspirin。,对乙酰氨基酚及非那西汀 acetaminophen and phenacetin 对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚；对乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物；二者具有相似

13、的药理作用。,非那西汀,对氨基苯乙醚,对乙酰氨基酚,毒性代谢物与谷光甘肽结合,结合物,肝脏毒性、肾脏损害、高铁血红蛋白症,肾脏排泄,去乙酰基,肝（80%90%去乙基）,5%羟化,对乙酰氨基酚（Acetaminophen） 又名扑热息痛 （Paracetamol） 1. 解热镇痛作用缓和而持久，强度似Aspirin； 2. 抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值； 3. 抑制中枢PG合成酶，外周作用弱； 4. 用于对Aspirin过敏或不能耐受者； 5. 临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解 热、 镇痛，是小儿退热的首选药。,6. 不良反应 治疗量 很少而轻，偶见过敏； 较少引起胃溃疡、出血及穿孔。

14、大剂量 可致肝损害； 高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。,第二节 选择性环氧酶-2抑制药 特点： 1. 对环氧酶(COX-2)具有选择性抑制作用 因而其抗炎作用强； 2. 不抑制环加氧酶(COX-1)副作用小； 3. 适应证同吡罗昔康（炎痛喜康） 抗炎、抗风湿； 4.目前临床用的不多，是将来的发展方向。,解热和降温的区别 药物 阿司匹林 氯丙嗪 对正常体温 - + 物理降温 不必需 必需 降至正常以下 不 可 机制 抑制PG生成 抑制体温调节中枢 体温调节点恢复正常 途径 增加出汗 体温调节失灵 用途 退烧 低温、人工冬眠,吗啡与阿司匹林 镇痛作用的比较 药物 吗啡 阿司匹林 作用部位 CNS 外周 机制 激活阿片受体 抑制PG合成 锐痛 有效 无效 钝痛 更佳 有效 效能 强 弱,吗啡与阿司匹林 镇痛作用的比较 药物 吗啡 阿司匹林 欣快感 有 无 依赖性 强 无 呼吸抑制 有 无 纳洛酮对抗 有效 无效 用途 锐痛、绞痛 钝痛,思考： 1. 解热镇痛药的共同作用及作用机制？ 2. 阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及 不良反应？ 3. 阿司匹林哮喘的机制