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1、解热镇痛抗炎药,antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs,第1节 概述,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。多为有机酸类化合物，有相似的药理作用、作用机制和不良反应。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也称为“阿司匹林类药物”。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，1974年在意大利米兰召开的一次国际会议上将这类药归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。,【共同药理作用及机制】,共同作用 1解热作用 2镇痛作用 3抗炎和抗风湿作用 机制 抑
2、制中枢及外周组织内花生四烯酸代谢途径中的环氧酶，减少PG的合成。,花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的生物活性及药物作用环节,保护胃粘膜,环氧酶（COX）,COX 有COX-1和COX-2两种同工酶 COX-1为结构型（生理性的） 主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。 COX-2为诱导型（病理性的） 各种损伤性化学、物理和生物因子诱导COX-2表达，参与炎症等病理反应。,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功
3、能的调节。,PGE2,PGF2a,PG的功能,PG合成和释放的增多导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,（一）解热作用,发热的机制 解热作用的机理 抑制还氧酶(COX)，减少PG的合成。 解热作用的特点 （1）对各种原因引起的发热均有效。 （2）使病人升高的体温降至正常。 （3）对体温正常者几乎无影响。,（二）镇痛作用,作用部位：外周神经系统 作用机制：抑制疼痛部位的PG合成 作用特点 （1）作用强度比吗啡弱 （2）对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（直接
4、刺激感觉神经 末梢引起） （3）对慢性钝痛（为伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好 （4）不产生欣快感与成瘾性,（三）抗炎和抗风湿作用,作用部位：外周，炎症部位 炎症组织中，包括类风湿性关节炎，有大量PG，PG与缓激肽等致炎物质有协同作用。 本类药物因抑制炎症反应时PG的合成，能减轻红、肿、热、痛等反应，故可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状 但不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅有对症治疗的作用。,药物分类及代表药,水杨酸类 乙酰水杨酸 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松、羟布宗 其他抗炎有机酸类 萘普生、布洛芬、吡罗昔康、美洛昔康等,水杨酸类（
5、salicylates）,水杨酸类药物是应用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水杨酸钠，其中阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetyl salicylic acid，ASA）最为常用。,【体内过程】,口服吸收迅速，因易被胃肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解，故血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官。 血浆蛋白结合率约85%，甲状腺激素、青霉素、苯妥英钠、苯磺唑酮、胆红素、尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争性与蛋白结合。 主要经肝脏代谢，并由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂量和尿液pH值有关。,【药理作用及应用】,解热镇痛 -常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛
6、作用，增强散热过程，使发热者的体温降低到正常，而对正常体温一般无影响。 - 对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛有明显疗效。临床常以复方制剂，如复方阿司匹林（亦称APC）用于伤风感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和女性痛经等。,【药理作用及应用】,抗炎抗风湿 使用最大耐受剂量（每日34g）有明显的抗炎、抗风湿作用，使急性风湿热患者用药后2448小时内临床症状缓解，血沉下降。 - 可明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。 - 作为风湿性关节炎诊断性用药。,【药理作用及应用】,抑制血小板聚集，抗血栓形成 - 血小板产生的血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放及聚集的诱导
7、物。 - 小剂量阿司匹林（4080mg）抑制血小板的COX-1，进而抑制TXA2的合成，影响血小板聚集，抑制血栓形成。 - 小剂量阿司匹林用于预防心肌梗塞和脑血栓形成，减少缺血性心脏病发作和复发的危险，降低一过性脑缺血发作患者的中风发生率和病死率。 - 大剂量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁内COX-1，减少前列环素（PGI2）的合成， PGI2是TXA2的生理性对抗物，其合成减少可促进凝血及血栓形成。,【不良反应】,胃肠道反应 表现：上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血 阿司匹林引起胃肠道反应的原因 - 直接刺激胃粘膜，引起恶心、呕吐、上腹部不适； - 较大剂量刺激延脑催吐化学感受区，
8、可致呕吐； - 抑制胃粘膜合成PG。致胃酸分泌、胃粘膜损伤，诱发和加重溃疡 - 抑制血小板聚集，抑制凝血酶原的形成 解决办法 - 将药片压碎、饭后服用、加服抗酸药等，或服用肠溶片可减轻胃肠道反应。,【不良反应】,凝血障碍 - 一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。故出血倾向多见。 - 严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者禁用。术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。,【不良反应】,水杨酸反应 5g/日 过量出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、以及视力和听力减退等，总称为水杨酸
9、反应，严重者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱、等，甚至出现惊厥和昏迷。 应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液可加快本药从尿中排出 。,【不良反应】,过敏反应 - 主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。 - 罕见“阿司匹林哮喘”，据认为此症不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是与本药抑制了COX，而脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加有关，导致支气管强烈痉挛，诱发哮喘，肾上腺素治疗 “阿司匹林哮喘”无效。 - 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。,【不良反应】,瑞夷综合征（Reys syndrome） - 患病毒性感染、发热的儿童和青少年服用阿司匹林可致罕见的瑞夷综合征。 -
10、 表现为严重肝损害和脑病，可致死。 - 水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林。,第3节 苯胺类,苯胺衍生物中，以非那西丁（phenacetin）最早使用，但因毒性大，目前除复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（paracetamol），又名扑热息痛（paracetamol）取代。,非那西丁,对乙酰氨基酚 （扑热息痛）,【体内过程】,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率低，急性中毒时达20%50%。 主要经肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式从尿排出。 较高剂量时，部分药物由肝脏微粒体混合功能氧化酶代谢为N-乙酰对位苯醌亚胺，并由谷胱甘肽解毒；否则引起肝、肾毒性。,【药理作用
11、及应用】,对乙酰氨基酚解热作用与阿司匹林相当，镇痛作用较弱，抗炎作用极弱，仅在大剂量时才有一定抗炎作用。 对血小板和凝血机制物明显影响 临床用于解热镇痛，如感冒发热、神经痛、肌肉痛等。因无明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。,【不良反应】,本药为非处方药，常用剂量安全可靠。 偶见皮肤粘膜过敏反应。 长期使用极少数人可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。 过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死。,第4节 吡唑酮类,包括氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及其代谢产物羟布宗（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒细胞减少和过敏反应，临
12、床已不用，只保留其作为某些复方解热镇痛药的成分之一。,保泰松,保泰松和羟布宗,【体内过程】 吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。 【药理作用及应用】 抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。目前仅次选用于抗炎和抗风湿及急性痛风症；原因不明发热也可试用。 【不良反应】 不良反应类型多、程度重和发生率高，如胃肠反应、肝肾损害、过敏反应、血细胞减少或再生障碍性贫血、水钠潴留、干扰甲状腺功能等,第5节 其它抗炎有机酸类,吲哚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 灭酸类 甲芬那酸、氯芬那酸和双氯芬酸 丙酸类 萘普生、布洛芬、酮洛芬等 选择性环氧酶-2抑制剂 吡罗
13、昔康、美洛昔康、塞来昔布等,吲哚乙酸类,吲哚美辛（indometacin） ，消炎痛 - 为最强的非选择性COX抑制剂，因此有强大的抗炎、镇痛和解热作用。 - 可用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎、键鞘炎、强直性脊椎炎等。也用于难于控制的发热。 - 不良反应发生率高且重 。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫痫、活动性胃十二指肠溃疡病人禁用。 舒林酸（sulindac）适应证与吲哚美辛相似，不良反应发生率低于吲哚美辛。,以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤粘膜过敏反应、哮喘发作，造血系统抑制，中
14、性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。,邻氨基苯甲酸类,药物：甲芬那酸、氯芬那酸和双氯芬酸 作用：能抑制PG合成而具有解热、镇痛和抗炎作用。 应用：主要用于风湿性和类风湿性关节炎。与其他解热镇痛抗炎药相比，并无优点。 不良反应：主要为胃肠道反应，包括溃疡和出血等，偶见眩晕、头痛、皮疹、溶血性贫血、骨髓抑制。 溃疡病人、肝或肾功能损害者及孕妇慎用。,丙酸类,药物： 萘普生（naproxen） 布洛芬（brufen） 芬布芬（fenbufen）等。 特点： 为目前临床应用较广的NSAIDs。病人长期使用对本药的耐受性明显优于吲哚美辛和阿司匹林。本类药物之间除效价强度不同外，其他特性难分
15、优劣。,丙酸类,【药理作用】属强的非选择性COX抑制剂，抗炎作用突出。其中萘普生效价强度为阿司匹林的20倍，布洛芬和芬布芬与阿司匹林相当。也能改变血小板功能，延长出血时间，但胃肠反应发生率低于阿司匹林。 【临床应用】临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛经。 【不良反应】个别病人有皮肤粘膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等。,选择性COX-2抑制剂,传统的解热镇痛抗炎药为非选择性COX抑制剂，其治疗作用主要与COX-2抑制有关，而COX-1抑制涉及其常见不良反应，如胃肠粘膜损伤、肾功能损害和血凝障碍等。 近年合成了选择性COX-2抑制剂，
16、如美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）和塞来昔布（celecoxib）、诺芬昔布（rofenxib）等。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示疗效确实，不良反应较轻、且发生率较低。远期不良反应有待进一步考证。,美洛昔康（meloxicam）,口服吸收快而完全，经肝脏代谢，主要由肾脏排出。 对各靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强10倍以上。其效价强度高于吲哚美辛、萘普生、阿司匹林和双氯芬酸。 临床研究证明，对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。 长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率也远低于萘普生和双氯芬酸缓释片。,体温调节中枢,前列腺素PG,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原,中枢神经系统,发热,产生和释放,进入,（可能是 白介素1）,发热机制,【药理作用及应用】,其他 最近报道，脑内COX-2过表达与老年性痴呆有关，认为每日服用100mg对老年性痴呆发生有阻遏作用。 长期使用可
