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1、药物设计 （Drug Design),绪论,第一章 药物设计的生命科学基础 第六章 基于前药原理的药物设计 第七章 基于生物电子等排体原理的药物设计 第八章 类药性及其在药物设计中的应用 第十二章 基于受体结构的药物分子设计 第十三章 基于配体结构的药物分子设计 第十四章 新药开发的基本途径与方法,考试： 1、平时30%（到课情况、课堂练习） 2、考试70%,偶然性,青霉素,棉酚,盲目性,神农尝百草,1000020000,传统药物筛选的一般步骤,化合物 体外试验 动物体内试验 毒理、药物动力学研究 临床试验 问题：周期长、费用大、成功率低,Molecular Biology Genomics
2、Proteomics Systems Biology Combinatorial Chemistry Bioinformatics & Chemoinformatics Chemical Biology,Random Screen 10, 000 20, 000 compounds,Drug Candidates,Speed up,20世纪60年代，以Hanschs 方程的建立为标志，确立了药物设计思想。,Hammett Parameter ,x = logkx logkH,X,X,k,正辛醇最接近生物膜 (脂质双分子层结构) 中的脂质分子,x = logPx - logPH,X,R,母体,取
3、代基,Hanschs 方程,log(1/C)= a0+a1+a2+a32,X,R,母体,取代基,药物设计、合成 (2000-2002),凯美纳（2011年在中国上市）销售情况,【用法用量】125mg/次，3次/日。 125mg21片 / 盒 ，2753元 -2015年：使用人数：7万 2013-2015年销售额：8.4亿，利税：4.4亿,易瑞沙（2005年在中国上市） 【用法用量】250mg/次，3次/日。 250mg*10片/盒 ，5199元,凯美纳 入选2011年十一五国家重大科技成就巡回展,2015年度国家科技进步一等奖（浙江省首家企业）,原卫生部部长陈竺：埃克替尼是民生领域的“两弹一星
4、”,20,北京研发中心110名研究人员,浙江贝达药业有限公司,员工总数360名(2012年） 生产及行政120人 市场销售130人 研发人员110人,黄花蒿,2015年10月，因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法获诺贝尔生理学或医学奖。,青蒿素,青蒿素,青蒿素：从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物,黄花蒿,1967年的5月23日，因绝密军事项目，代号523。 1971年（2000抗疟中药处方640种中药材屠呦呦组筛选了200多种中草药），青蒿乙醚提取物中性部分 1972年，从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体-青蒿素 1986年，青蒿素获得新一类新药证书（86卫药证字X-01号） 1979年
5、，国家发明奖二等奖 2011年9月，拉斯克临床医学奖 2015年10月，诺贝尔生理学或医学奖。,青蒿素,康莱特,黄花蒿,薏苡仁油,1970年，开始研究 1997年，康莱特注射液上市（国药准字Z10970091） 2003年，康莱特软胶囊上市（国药准字Z20030004） 荣获国家技术发明奖二等奖、国家科技进步二等奖、国家技术发明三等奖各1项， 2007年，发明人李大鹏被评为工程院院士 2001年，康莱特注射液在美国期临床 2015年，康莱特注射液在美国期临床,康莱特,第一章 药物设计的生命科学基础,第一节 药物作用的生物靶点,生物靶点 (biological target)：与药物 特异性结合
6、的生物大分子统 称为药物作用的生物靶点。 生物靶点的种类：受体 (receptor),受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质（配体），首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。,第一节 药物作用的生物靶点,第一节 药物作用的生物靶点,生物靶点：与药物 特异性结合的生物大分子统 称为药物作用的生物靶点。 生物靶点的种类：受体 酶,第一节 药物作用的生物靶点,第一节 药物作用的生物靶点,生物靶点：与药物 特异性结合的生物大分子统 称为药物作用的生物 靶点。 生物靶点的种类：受体 酶 离子通道,离子通道: 各种无机离子跨膜被动运输的通路。
7、,第一节 药物作用的生物靶点,第一节 药物作用的生物靶点,生物靶点：与药物 特异性结合的生物大分子统 称为药物作用的生物靶点。 生物靶点的种类：受体 酶 离子通道 核酸,第一节 药物作用的生物靶点,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,受体（receptor）：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质（配体），首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 广义的受体=生物靶点 配体（配基， ligand）：能与受体产生特异性结合的生物活性分子。,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,受点（binding site，receptor
8、site）：作为生物靶点的大分子与药物 分子结合的部位。,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,锁 生物靶点 锁孔 受点 钥匙 药物,Emil Fisher ，1890年 提出锁钥学说（酶）,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,Drug-Binding Site,吗啡(Morphine),Binding site: Planar part Negative charge area Suitable cave,与苯环作用,与季胺正离子作用,与哌啶环空间匹配,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,共价键（有些抗癌药、抗寄生虫药、抗生素等） 离子键 离子-偶极 偶极- 偶极 氢键 电荷转移
9、？ 疏水作用 范德华力 立体匹配,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,电荷转移：一个化合物（给予体）的电子转移到另一个化合物（接受体） 给予体通常是： 推电子基团较多的芳环 电子较多的芳杂环 电子较多的烯键 含未共用电子对的杂原子,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,电荷转移：一个化合物（给予体）的电子转移到另一个化合物（接受体） 接受体部分通常是： 缺少电子的芳环 缺少电子的芳杂环 分子中具有弱酸性的氢原子,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,受点结构特征： 具有高级三维结构生物大分子的一个小区域，在三维空间上具有一定的特异性，带有一定的刚性结构。,第二节 药物与生物大分子靶点的
10、相互作用,吗啡与受点作用： 平面（与苯环作用） 负电荷区（与季胺正离子作用） 空穴（与哌啶环空间匹配）,镇痛新,吗啡,去痛定,哌替啶,镇痛新,吗啡,去痛定,哌替啶,镇痛新,吗啡,去痛定,哌替啶,肌神经阻断活性,肌神经阻断活性,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,药物与靶点作用的基本理论： 占领学说 诱导契合学说 变构学说 速率学说 大分子微扰学说 二态模型的占领-活化学说,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,占领学说 1933年由Clark和Gaddum提出，1954年Stephenson和Ariens进行了修正。 1. 药物与受体可逆结合形成复合物 药物 + 受体 药物 -受体复合物
11、 2. 复合物具有一定的内在活性（受体构象改变）,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,占领学说,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,诱导契合学说 1958年由Koshland等提出 药物与受体接触时，诱导受体作用部位的构象发生可逆性改变，使药物能与受体更好地契合。,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,诱导契合学说 与占领学说比较：前者形成复合物后引起构象改变，后者形成复合物与构象改变同时进行（对受体构象要求降低，可以解释更多实验事实）,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,变构学说 Changeux和Karlin等人于1967年分别提出 受体有两种构象：激活型构象和静息型构象，两
12、者之间存在动态平衡。激活型构象 静息型构象,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,速率学说 1951年由Paton提出 1. 药物与受体可逆结合形成复合物（受体构象改变） 药物 + 受体 药物 -受体复合物 2. 药效取决于药物与受体接触的频率,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,速率学说,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,大分子微扰学说 由Belleaw提出，基本观点与诱导契合学说相似， 认为药物与生物大分子相互作用时，对生物大分子（生物靶点）的构象产生微扰作用，使两者有更好的互补性和适配性。 药物对生物大分子的微扰作用分成两种： （1）特异性构象微扰，是激动剂与大分子的结合； （2）非特异性构象微扰，是拮抗剂与大分子的结合。,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,二态模型的占领-活化学说 1979年由Ariens和Rodrigues de Miranda提出 1. 受体有两种形式：活化态和非活化态，两者之间存在动态平衡 受体活化态 受体非活化态 2. 药物与受体可逆结合形成复合物（受体构象改变） 药物 + 受体 药物 -受体复合物 3. 药效取决于药物与受体活化态和非活化态结合的相对强度,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,二态模型的占领-活化学说,
