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1、肠促胰素和2型糖尿病,中国糖尿病患病发病率已达9.7%,N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101,中国人群肥胖程度越高，糖尿病患病率越高,20,30, 18.5,18.5-24.9,25.0- 9.9, 30,BMI (kg/m2),患病率(%),糖尿病合计,糖尿病前期,4.5,11.2,7.6,13.1,12.8,19.9,18.5,26.7,Yang et al: N Engl J Med 2010;362:1090-1101,0,10,中国糖尿病和糖尿病前期患者的患病率与体重指数的关系,降低体重将对2型糖尿病患者产生重要作用,*Intentional weig
2、ht loss in overweight individuals Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23:1499-1504.,-20%,-30%,整体死亡率,肿瘤死亡率,糖尿病相关死亡率,-50%,空腹血糖,体重降低10%,2型糖尿病患者细胞功能进行性下降,Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958),HOMA: homeostasis model assessme
3、nt,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位数(%),常规治疗*,时间 (年),罗格列酮,随着病程延长血糖控制逐渐恶化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704,随治疗强化低血糖风险逐渐增加,Patients reporting 1 hypoglycaemic event/year (%),0.8%,1.7%,7.9%,21.2%,32.6
4、%,p0.0001,Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395401,MET, metformin; SU, sulphonylurea,基础胰岛素,基础+餐前胰岛素,饮食控制,二甲双胍,磺脲类,低血糖事件发生1次/年的患者（%）,2型糖尿病的现状与挑战小结,随着生活方式的改变，中国糖尿病发病率不断增加，总发病率已达9.7% 目前的治疗策略主要针对胰岛素抵抗、胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收 多数药物（胰岛素、磺脲类、格列酮类）治疗后导致体重进一步增加（UKPDS, ACCORD研究），治疗过程中低血糖的发生限制药物的应用和达标,八重奏,neurot
5、ransmitter dysfunction,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492498.,口服糖耐量试验与静脉糖耐量试验,血糖 (mg/dL),时间 (分钟),C-肽 (nmol/L),时间 (分钟),希望的曙光“肠促胰素效应”的发现,N=6,50 g 葡萄糖,80年代通过检测C肽来反映胰岛素应答，确证了肠促胰素效应的存在,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,Strictly Confidential. Proprietary information of Novartis. For internal use ONLY. M
6、arch 2010. GAL10.497. Novartis.,12,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP: 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1: 胰高糖素样肽-1,Amino acids shown in orange are homologous with the structure of glucagon.,GLP
7、-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker
8、DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,体内GLP-1 被 DPP-4 降解及灭活,GLP-1作用小结,肠促胰素 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌，减少肝糖输出 延缓胃排空 促进饱感，降低食欲 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低，其中GLP-1水平降低 但作用正常 内源性GLP-1在体内被DPP-4酶降解,糖尿病治疗策略,依赖葡萄糖,GLP-1(艾塞那肽）,-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖),DPP-4抑制剂(西格列汀),不依赖葡萄糖,外源性胰岛素,格列奈类,磺脲类,罗格列酮,二甲双胍,吡格
9、列酮,抑制葡萄糖吸收,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,治疗方案,目前治疗方案对体重的影响,体重,HbA1c 7%,1. Malone M. Ann Pharmacother. 2005;39:2046-2055. 2. Glucotrol PI. New York, NY: Pfizer Inc; 2010. 3. Actos PI. Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals America Inc; 2009. 4. Avandia PI. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2007. 5. Nathan DM
10、, et al. Diabetes Care. 2008;31:173-175. 6. Holman RR. N Engl J Med. 2007;357:1716-1730. 7. Glucophage PI. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009. 8. Januvia PI. Whitehorse Station, NJ: Merck and Company Inc; 2010. 9. Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32. 10. Golay A. Int J Obes (Lon
11、d). 2008;32:61-72.,P,P,P,P,P,P,*Approximately half of the studies in drug-nave T2D patients have shown significant weight loss with MET compared with baseline or comparator drugs; however, pooled analyses have suggested no significant effect vs placebo10 See accompanying Prescribing Information and
12、safety information included in this presentation,*,GLP-1 9,胰岛素5,6,DPP-4 8,噻唑烷二酮3,4,磺脲1,2,二甲双胍7,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质 与人GLP-1约有53的同源性 体外试验中与人 细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近 能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽: 一种GLP1受体激动剂,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Repri
13、nted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,DPP-4灭活位点,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I
14、E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,艾塞那肽不被DPP-4降解,GLP-1 葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌,N=10; Mean SEM; *p.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,2型糖尿病患者Beta细胞功能进行性降低 艾塞那肽可以促进Beta细胞增殖与新生,生理盐水,Exendin-4,艾塞那肽每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积,M
15、ean (SE); N=25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.,2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,艾塞那肽 vs 安慰剂,p=.0002,p=.0002,时间(min),胰岛素分泌 (pmolkg-1min-1),艾塞那肽使胰岛素和C肽的AUC0-10 min和AUC10-120 min增加约180%310%,艾塞那肽作用机制总结,调节摄食中枢*,延缓胃排空,抑制胰高糖素分泌 减少肝糖输出,血糖依赖性的控制胰
16、岛素分泌 恢复第一时相胰岛素,When BYETTA is used with an SFU, there is an increased risk of hypoglycaemia 1. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004; 117:77-88. 3. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. 4. Blonde L, et al. Diabetes Obes Meta
