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1、糖尿病性视网膜病变防治 研究进展,许 迅 上海交通大学附属第一人民医院,糖尿病-全球21世纪的流行病,Zimmet P et al. Diabet Med 2003,20:693-702,中国糖尿病患病率快速增长,2006 IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org,我国目前有5000万糖尿病患者,上海患病率达10 2015年全国患病率超过10%，患者数超过1亿 目前每天新增病例3000人,是最常见的糖尿病慢性并发症 患病率为 27.3% 目前我国有1000多万 对视功能的损害难以逆转 WHO三大主要致盲原因之一,正常眼底,严重糖网病,糖尿病性视网膜病变（糖网
2、病）,Xu X* et al. Quality of Life Research 2005,糖网病的主要病理特点,糖尿病初期视网膜,轻中度DR病变,中重度DR病变,重度DR病变,Xu X* et al. Ophthalmologica 2008,血管组织损害 血管细胞凋亡、基底膜增厚、微血管瘤、渗出、水肿、出血、 新生血管、牵拉性视网膜脱离等 神经组织变性 神经细胞凋亡 神经生物电异常等,关于DR的分型诊断标准 正确的早期诊断,金标准： 糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组 （ETDRS） 7 个标准视野立体眼底彩色照相 问题在于： 分级过多，难以记忆，推广使用受限制,新标准的制定,美国学者进行最
3、初计划与分型草案的制定： 2001年的 AAO 会议 新标准的讨论与修订： 2002年悉尼国际眼科学会议 以及其后采用的 Email 问卷方式 工作组组成： 16个国家的31位视网膜专科医生、综合眼科医生、内分泌科医生和流行病学专家 (赵家良教授参与),糖尿病性视网膜病变国际临床分型,糖尿病黄斑水肿国际临床分型,新标准的意义 (一),新标准的建立： 采用循证医学的研究方法 新标准中每一分型都以循证医学的研究成果为依据 糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS） Wisconsin 糖尿病视网膜病变流行病学研究（WESDR） 参照 ETDRS 和 WESDR 研究，为每一分型提供治疗建议,新标准
4、的意义 (二),新标准简便易懂 综合眼科医生、初级眼保健医生和内科医生易掌握 有利于对糖尿病患者进行糖网病的筛查与分型 有利于不同层次的医生之间进行交流与病情分析 有利于临床资料的收集，便于新标准的进一步完善,新标准的意义 (三),通过简易的设备对糖网病患眼进行临床分型 利用 ETDRS 和 WESDR 的研究成果同步制定治疗方案 有利于边远地区，欠发达地区的糖网病的防治 将 DR 级别分为相对低视力丧失危险性和高视力丧失 危险性，有利于评价 DR 致盲的风险和选择有效治疗方案,新标准的意义 (四),重点强调：重度非增生性糖尿病性视网膜病变 该型患眼存在发展为增生性病变的高危险性 17患眼（1
5、年内）、44患眼（3年内）进入高危险期 50患眼（1年内）、71患眼（3年内）发生增生性病变 具有三种病变：视网膜出血、静脉串珠样改变和视网膜内微血管异常 治疗建议:可考虑进行光凝治疗;34个月的密切随访极为重要 对重度NPDR的界定，有利于在视力丧失之前进行有效的激光治疗，减少PDR的发生和激光治疗可能出现的副作用,根据：DCCT, ETDRS, WESDR, UPDKS等,早期诊断有赖于筛查及定期随访 筛查手段 眼底照相：优点：跟踪眼底病变的进展和随访治疗效果 缺点：费用较高，需要特殊专业人员，难大规模筛查 检 眼 镜：优点：简单、易操作，可查周边部病灶，筛查中得到广泛应用 眼底照相和检眼
6、镜：相互补充；结合应用 眼底荧光造影 用于DME激光治疗方法和部位的选择，早期发现血视网膜屏障改变 缺点：侵入性、仪器昂贵、不良反应,糖尿病性视网膜病变防治的关键 对疾病的早期正确诊断和早期干预治疗,筛查原则,从第一次确诊开始，必须一年内扩瞳检查一次眼底（早期病例） 根据眼底情况决定监测眼部视网膜病变的频率 轻度非增生型DR没有黄斑水肿者，每6-12个月检查1次 中度到重度非增生型DR，每3-6个月检查1次 在筛查中发现任何程度的DME、重度非增生性糖尿病视网膜病变或者 PDR，都应该建议患者去眼科就诊 对一些高危人群，即使初诊未发现DR，也应定期随访，以早期发现DR,我们的模式 率先探讨和尝
7、试糖尿病眼病社区防治策略,2003年开始在北新泾街道试点 以防为主的DR防盲模式,眼底光凝治疗是目前世界上公认的有效措施 广泛视网膜光凝（PRP）可有效降低 60% PDR患者和 50% 黄斑水肿 患者的视力损害 对于DR患者过早、过于积极的治疗，比如激光治疗，不仅是医疗资源的浪 费，还会产生相应的副作用 不恰当地延误治疗会错过光凝的最佳时机,眼底光凝治疗,光凝的有效性,不恰当的激光治疗,玻璃体切除术的应用,玻璃体切除术能治疗严重的PDR 指证： 严重糖尿病视网膜病变 牵拉性视网膜脱离 不能吸收的玻璃体出血 牵引性黄斑水肿 术中可以结合广泛视网膜光凝 术中抗VEGF药的应用,抗VEGF药物治疗
8、糖网病,AVASTIN和LUCENTIS 在糖网病黄斑水肿中的治疗作用 在复杂糖网病手术前的应用 效果及争论,糖尿病性视网膜病变,临床医生和研究者面临的艰巨任务： 阐明其发生发展的病理机制 采取有效的干预措施 使糖网病的致盲率得到有效控制,AGEs是一个独立的糖网病致病因子,应用体外高糖孵育非酶糖化终产物AGE-RSA注入健康 大鼠后可制作出DR模型 体内实验首次证实AGEs是一个独立的糖网病致病因子,Xu X * et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003,己糖胺通路与糖网病的关系,己糖胺通路与糖网病发病关系密切 通过上调纤维连接蛋白 导致血管基
9、底膜增厚,PKC 通路的作用原理,发现PKC通路在糖网病发病中作用分子机制 上调VEGF，导致血视网膜屏障破坏 上调ET-1，减少视网膜血流量,Xu X * et al. Curr Eye Res 2004, 28: 251-256,糖网病发病 4 条经典通路,4条通路与糖网病发病有关 多元醇通路增加 (Polyol pathway flux) 糖基化终产物形成 (Formation of AGEs) 蛋白激酶C激活 (Activation of protein kinase C) 己糖胺通路增加 (Hexosamine pathway flux) 对这些通路分别予以抑制却未取得预期的结果 4
10、条通路上游可能存在共同因子(common element),Brownlee M.Nature 2001,统一机制学说-unifying hypothesis,高糖 ROS PARP GAPDH,Brownlee M. Diabetes 2005,Brownlee M. Diabetes 2005,统一机制学说-unifying hypothesis,线粒体ROS是糖网病防治关键靶点,糖尿病视网膜线粒体ROS增高，增高的ROS导致视网膜组织损伤 发现了ACEI抑制线粒体ROS 可显著改善糖网病大鼠视网膜血管损伤,Xu X* et al. Exp Eye Res 2005,如何调控 ROS,发现
11、UCP-2负性调节线粒体ROS 反义UCP-2增加视网膜细胞线粒体ROS 基因过表达UCP-2抑制线粒体ROS 可上调线粒体功能蛋白Mfn2表达,Xu X* et al. Diabetes 2009,UCP-2生物学作用（1）,线粒体内膜上的质子转运蛋白 使线粒体电子传递过程和ATP合成过程解偶联,降低机体产热和调节能量平衡,Andrews ZB et al. Nat Rev Neurosci 2005,降低线粒体膜电位，减少ROS生成 减少钙超载，调节细胞钙稳态 刺激神经细胞和脂肪细胞线粒体增殖组织特异性,UCP-2生物学作用（2）,Andrews ZB et al. J Neurosci
12、2005,通过UCP-2基因敲除小鼠实验证实,中国（南方）模式动物中心提供 按照Zhang CY报道的方法（Cell, 2001,105:745-55） C57BL/6小鼠 构建UCP-2基因敲除载体，电转到ES细胞，并筛选阳性重组克隆 将阳性细胞显微注射到C57BL/6囊胚中，移植到代孕母鼠体内，产生嵌合体小鼠 将嵌合体小鼠与野生型小鼠母鼠交配，获取杂合体小鼠 通过杂合体小鼠交配，获取基因敲除纯合体小鼠，最终建立UCP-2基因敲除小鼠模型 证实了UCP-2负性调节线粒体ROS,小分子肽KV11的研制及作用机制,Xu X* et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 20
13、09,小分子肽KV11 对UCP-2有正调控作用 有效抑制鼠视网膜新生血管形成 (发明专利，国家知识产权局已受理),眼部新生血管抑制剂 肿瘤新生血管抑制剂 眼部存在多个屏障。大于76.5kDa的分子很难穿透 非眼内途径给药，眼内组织对药物的生物利用度低 外源性蛋白质是敏感的异物原，葡萄膜的免疫损伤 内源性抗新生血管蛋白分子量大、空间构象复杂，制备困难和内毒素残留,KV11 KV是人载脂蛋白a中的kringle V，有抗新生血管活性 KV11是应用生物信息学从KV中筛选出并固相合成的活性小肽 有11个氨基酸组成，分子量约1kD 有效抑制角膜视网膜新生血管，抑制血管通透性增加,KV11的抗新生血管
14、作用,Xu X* et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009,KV11对UCP-2的调控作用,KV11 可抑制 ERK 激活 ERK 可下调 UCP KV11 对 UCP-2 有正调控作用,正在进行的临床研究,根据国外5个最主要的临床研究DCCT、DRS、ETDRS、DRVS、UKPDS的临床试验方案，结合中国国情设计 严格遵照赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则 联合全国十所大学通过伦理委员会批准（十一五课题） 采用随机、对照、前瞻性多中心临床研究,一：ACEI (血管紧张素抑制剂)口服治疗防治DR进展的临床研究,研
15、究目的： 判断卡托普利防止轻度和中度NPDR视网膜病变进展的效用 寻求延缓早期糖尿病视网膜病变的有效方法,药物治疗组 12.5mg，一日2次，24个月,对照组 给予健康教育,双盲试验，口服给药 第1周，1，2，3，6，9，12，15，18，21，24个月的月末设立11个随访点,疗效观察：最佳矫正视力 散瞳下OCT检查后极部视网膜厚度的变化 DR分期,分 组,二：光凝治疗的安全性和可行性研究,重度NPDR,局灶/格子光凝渗漏或无灌注区,早期进行播散性视网膜光凝,密切观察对照组,研究目的：评价激光光凝防治DR进展的疗效 掌握光凝治疗的最佳时机,疗效观察：最佳矫正视力 OCT检查黄斑区视网膜厚度的变
16、化,分 二部分,伴有DME的轻度到中度NPDR,改良ETDRS激光治疗组,轻度格子样激光治疗组,较轻微/较小/间隔更宽的光斑,分 组,分 组,分四次激光，每次间隔2周（4天）光凝总数1200-1600点,每3个月随访一次，一旦发生PDR，立即光凝,三：玻璃体切除联合播散性视网膜光凝治疗安全性和可行性研究,研究目的：评价早期玻切（2-12周）与传统等待3个月以上玻血未吸收再行玻切的治疗效果 掌握玻璃体切除手术的最佳时机 评价玻璃体切除术中激光治疗的疗效,早期玻璃体切除联合激光治疗组,手术推迟至3个月后给予药物治疗组,保守治疗：给予止血和碘剂促进出血吸收，密切随访，如发现视网膜脱离特别是波及黄斑中心凹者，立即行玻切,玻璃体切除手术 播散性视网膜光凝,疗效观察：最佳矫正视力 新生血管情况 观察近中远期的疗效,分 组,Thanks,
