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1、神经精神系统疾病 药物治疗评价,临床药理学教研室 汪建云,精神分裂症,精神分裂症,第一节 精神分裂症的药物治疗,是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。,遗传因素和心理社会因素均起重要作用,临床表现,感知觉障碍 思维障碍 情感障碍 意志行为障碍,分为两型： 型阳性症状为主（幻觉、妄想） 型阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,精神分裂症的病因学说,脑内5-HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能的不足 脑内DA系统功能亢进 兴奋性氨基酸系统功能低下,脑内DA系统功能亢进学说,精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致,左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加
2、重精神分裂症 未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加 目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂 阻断多巴胺受体(中脑-边缘系统和中脑-皮层系统),目前唯一得到广泛认可,多巴胺能神经通路及主要功能,黑质纹状体： 调控锥体外系运动功能,中脑皮层： 调节认知、思想、感觉、 理解、推理能力 中脑边缘叶： 调控情绪和感情表达活动,下丘脑-漏斗柄-垂体： （结节漏斗,调控垂体激素分泌 体温调节,延髓化学感受区（呕吐中枢）,调控呕吐反应,药物作用和机制,药物的治疗作用包括三个方面：（1）抗精神病作用，即抗幻觉、妄想作用和激活作用；（2）非特异性的镇静作用；（3）预防疾病复发作用。 目前，抗精神病药物主要通
3、过阻断脑内DA（主要为D2）受体和5-HT受体其作用 高5HT2/D2受体作用比例，即药物与5HT2受体的亲和力大于与D2受体的亲和力；比例高者，锥体外系发生率低并能改善阴性症状。,按药理作用分 第一代抗精神病药（典型抗精神病药） 主要阻断D2受体 可产生锥体外系反应和催乳素水平升高，不良反应多。 代表药物氯丙嗪（低效价）、氟哌利多（高效价）等 以改善阳性症状和控制兴奋为主 第二代抗精神病药物（非典型抗精神病药） 主要阻断5-HT2A和D2受体 较少产生锥体外系反应和催乳素升高，不良反应少 代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平等 对阳性、阴性症状均有改善作用，更适用于首发患者、阴性症状明显、有明显情
4、感障碍，对药物耐受性差的患者。,抗精神病药,抗精神病药,二甲胺类 氯丙嗪* 吩噻嗪类 哌嗪类 奋乃静 哌啶类 硫利达嗪 丁酰苯类 氟哌啶醇 硫杂蒽类 泰尔登 其他药物 五氟利多 氯氮平,按化学结构分,氯丙嗪（chlorpromazine） 第一代经典抗精神病药,一、吩噻嗪类 二甲胺类,主要阻断脑内多巴胺受体 是长期应用产生不良反应的基础,作用机理,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用,-受体：致体位性低血压,5-HT受体：潜在的抗精神病,作用与疗效,中枢神经系统作用 抗精神病作用：消除幻觉、妄想，生活能自理，主要与其阻断中脑边缘系统及中脑皮层通路的DA2受体有关。 镇
5、吐作用：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体，大剂量则直接抑制呕吐中枢，对晕动病所致呕吐无效。 对体温的影响：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温能随环境温度而变化。,植物神经系统的作用 阻断-受体：血管扩张血压下降(体位性低血压)翻转肾上腺素的升压作用 阻断M-受体：作用较弱(口干、便秘、排尿困难等) 内分泌系统作用 阻断下丘脑结节-漏斗DA通路之DA2受体，导致催乳素分泌增多，卵泡刺激素、促皮质素和生长激素分泌减少,1.锥体外系反应： 震颤麻痹 急性肌张力障碍 静坐不能,治疗,不良反应,阻断黑质-纹状体通路的D2样受体 纹状体DA功能 胆碱能神经功能相对亢进,抗胆碱药：安坦 （不用左旋多巴？）
6、对症治疗： 地西泮，普萘洛尔,迟发性运动障碍,又称迟发性多动症，表现为口-舌-颊三联症:吸吮、舔舌、咀嚼,以及四肢舞蹈样动作,系长期大量用药所致,停药后仍长期不消失,甚至恶化； 中枢抗胆碱药不但无效,反而使之加重.若早期发现,及时停药,可以恢复 .,DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,1、减药、停药或改氯氮平治疗 2、停用抗胆碱药 3、对症治疗，利血平 重在预防,2、内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少 3、外周抗胆碱样副作用：阻断M-Ach受体的症状 4、心血管系反应：阻断受体，引起体位性低血压 5、过敏反应：皮疹、皮炎，粒细胞缺乏、血小板减 少等造血系统过敏反应，偶见过敏性肝损害
7、 6、药源性精神异常：兴奋、躁动、抑郁、幻觉、妄想意识障碍等 7、恶性综合征：表现为高热、肌僵直、妄想、意识不清和循环衰竭；治疗可用DA受体激动药（如溴隐亭）及对症治疗,临床应用,主要用于I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情 治疗精神病一般采用口服给药，剂量因人而异，从小剂量开始，逐渐增量。,一、吩噻嗪类 哌嗪类,抗精神病作用和镇吐作用较氯丙嗪强(约6倍) 对急性幻觉、妄想和情感淡漠效果较好 主要不良反应为锥体外系反应，但对心、肝、肾、肺的影响很小 门诊多作首选，住 院病人也常用
8、,奋乃静（perphenazine）,一、吩噻嗪类 哌啶类,抗精神病作用比氯丙嗪弱。 锥体外系反应比氯丙嗪弱。 适用于轻症精神病患者，门诊多喜用。,硫利达嗪 （thioridazine）,吩噻嗪类抗精神病药作用比较,药 物 氯丙嗪 奋乃静 硫利达嗪 抗精神病 + + + 剂 量（mg/d） 300-800 8-32 150-300 副作用 镇静作用 + + + 锥体外系反应 + + + 降压作用 + + + 镇吐作用 + + +,二、丁酰苯类 氟哌啶醇,选择性阻断D2受体 抗精神病和镇吐作用比氯丙嗪强（约50倍） 锥体外系反应比氯丙嗪明显 一种非镇静作用的抗精神病药,氟哌啶醇（haloperi
9、dol）,又名氯丙硫蒽，商品名泰尔登 与三环类抗抑郁药结构相似，有弱抗抑郁作用 抗精神病作用比氯丙嗪弱，但镇静、抗焦虑，抗抑郁症作用较强。 锥体外系反应比氯丙嗪弱。,三、硫杂蒽类 泰尔登,氯普噻吨(chlorprothixene）,舒必利（sulpiride） 阻断DA受体 对急慢性精神分裂症疗效均较好。 镇吐作用强，无镇静作用，锥体外系反应轻。 不良反应较其它抗精神病药轻。,四、其它第一代抗精神病药,五氟利多（penfluridol） 选择性阻断中枢DA受体 长效，为目前唯一的口服长效抗精神病药， 尤适用于慢性维持治疗。,氯氮平（clozapine）苯二氮卓类，广谱抗精神病药 阻断5-HT2
10、A受体和DA2受体 作用较强，其他药物无效常能奏效。 特异性阻断中脑边缘系统D4亚型受体，而对黑质纹状体系统的D2、D3亚型受体亲和力小，故几无锥体外系反应。 主要不良反应粒细胞减少。 是目前公认的唯一治疗难治性精神分裂症的药物,第二代抗精神病药,奥氮平（clozapine) 阻断DA2受体和5-HT2受体 分子结构和氯氮平很相似。锥体外系反应弱，不引起粒细胞缺乏。 适用于典型抗精神病药物治疗无效而又对氯氮平有不良反应的患者。,第二代抗精神病药,利培酮（risperidone） 阻断DA2受体和5-HT2受体 适用于急慢性精神分裂症（由于本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应轻，病人乐
11、于接受，目前已成为一线药物）。,药物治疗原则,1、药物选择原则 2、单一药物治疗原则 3、个体化用药原则 4、缓慢加减药物剂量和安全原则 5、换药和合并用药原则 6、全程治疗原则,药物的选用,阳性症状为主 第一代药物氯丙嗪(代表药物）、氟哌利多醇、奋 乃静 ； 也可选择第二代药物利培酮、奥氮平。 两类药物疗效相当 阴性症状为主 首选第二代，慎用 氯氮平 第二代疗效好,药物治疗分期,1、急性治疗期 4周 2、巩固治疗期 剂量原则上维持急性期的药物剂量 疗程一般3-6周 3、维持治疗期 缓慢减量，减至原固定剂量的1/3至1/2。时间不少与2-5年。,第二节 帕金森病的药物治疗,帕金森病(Parki
12、nson disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 是一种中枢神经系统锥体外系变性疾病。 主要症状为震颤(静止性)，肌紧张强直和运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。,概 述,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。,分 类,继发性震颤麻痹（帕金森综合征）,原发性震颤麻痹（帕金森病） 1817年帕金森医生首先报道此疾病,DA神经元变性，导致DA不足，Ach相对兴奋。 NE神经元变性，导致NE不足。 组胺和5-羟色胺之间的平衡被
13、破坏。 MAO-B能氧化DA，使其变成神经毒。,病 因,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病 运动障碍,(-),多巴胺 动态平衡 Ach 脑内DA受体 （尾-壳核） Ach受体 运动增多 平衡破坏 运动减少 舞蹈病 震颤麻痹,帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱,产生帕金森氏病的张力增高的症状。,CA可被细胞中COMT及MAO破坏,2、氧化应激学说 自由基氧化神经膜类脂，破坏DA神经元功能 抗氧化治疗：维生素E,DA H2O2
14、,MAO,多巴胺类药 中枢抗胆碱药 MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物,常用药物,1 多巴胺的前体药 左旋多巴（L-dopa) 2 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂 卡比多巴（Carbidopa） MAO抑制剂 司来吉兰（Selegiline） 儿茶酚胺-氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 3 多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine） 4 促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine）,拟多巴胺类药,硝替卡朋、托卡朋,多巴胺类药,为DA的前体，吸收后约有1左右用药剂量通过血脑屏障，在脑内为多巴脱羧酶转化为DA，起替代疗法作用。其余大部分在外周转化为DA，是引起
15、不良反应的主要原因。 本品能使80左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对震颤之疗效较差。原发性者疗效较好，而老年及脑炎后继发者疗效较差。 本品的另一用途是改善肝昏迷的症状。,增加DA前体物质左旋多巴,早期不良反应 胃肠道反应：L-DOPA在中枢和外周脱羧形成的DA兴奋延髓呕吐中枢及刺激胃肠道引起恶心呕吐，数周后可耐受；应用多潘立酮可消除 直立性低血压：外周DA负反馈作用抑制NE释放、DA舒张血管； 心律失常：DA激动受体，受体阻断药对抗,增加DA前体物质左旋多巴,长期用药不良反应 运动障碍：不随意运动、摇摆运动等，为DA受体过度兴奋所致，用DA受体拮抗药左旋千金藤啶碱治疗 开关现象：开症状减轻；关突然出现运动失调加重(与剂量无关)。治疗：减量或暂停用药，受体复敏后小剂量开始；或加用AADC抑制剂或DA激动剂或MAO-B抑制剂 精神症状：精神错乱减量停药，选择氯氮平治疗,增加DA前体物质左旋多巴,用法与注意事项 ： 应从小剂量开始，缓慢增量。 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，如与本品同用既减少进入脑中的本品的量，降低其疗效，又能增加外周DA引起的不良反应。故应用本品时应停用维
