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1、模块1 药物代谢动力学 (Pharmacokinetics),与药学专业10级学生共勉,2、掌握药物体内过程的几个主要概念,1、熟悉影响药物分子转运速度的相关因素,“药物代谢动力学”教学的重点、难点,3、熟悉血药浓度随时间的动态变化规律,4、掌握生物利用度的概念及其意义,5、熟悉消除动力学的基本规律,6、熟悉多次给药后血药浓度的动态变化规律,简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion),影响转运速度的相关因素,1、与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比 2、与浓度差成正比。 3、与溶液的PH值和药物解离度 (pKa) 密切相关。,概念：,
2、脂溶性物质直接溶于膜的类脂而通过(顺浓度差，不耗能)。,极性低，疏水，溶于 脂，可通过细胞膜,离子障（ion trapping）,极性高，亲水，不 溶于脂，不通过细胞膜,离子型药物的特点,分子型药物的特点,A + H+ HA,弱碱性药,酸性药,10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）,色甘酸钠 ：pKa=2, 酸性,胃肠道各部位的吸收面大小(m2),胃肠道吸收 途径: 1、口服 2、直肠,消 化 道 吸 收,口腔粘膜（舌下） 胃 粘 膜 (少数弱酸性药) 肠 粘 膜 (多数弱酸性药 和弱碱性药) 肠淋巴管,血 液 循 环,药物经不同途径入血后，血药浓度的 c - t 曲线,消 化 道 吸
3、 收,口腔粘膜,图 解,课堂讨论题,当医生给一位老年冠心病患者使用硝酸甘油舌下含片时，嘱咐要舌下含服，但这位老伯伯很不理解，“我又不是三岁小孩，含在嘴里有什么用，吃下去才能补身体”，于是老伯伯用茶水把硝酸甘油送服下去。但是，没过多久老伯伯的心绞痛又开始发作了。,硝酸甘油为什么要舌下含服才能治疗冠心病呢？ 冠心病患者喝茶，特别是喝浓茶是否合理呢？,分布（Distribution）,药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位的过程。本质上是一种跨膜转运。,概念,影响分布因素,脂溶性 体液pH 和药物解离度 与血浆蛋白的结合 血流量和组织的亲和力大小 屏障作用,血浆蛋白结合(Plasma prot
4、ein binding),可逆性、饱和性。 有竞争性。D1、D2等多个药物与P竞争 结合型药物（DP）不能通过细胞膜，暂时失去药理活性 游离型药物（D）能通过细胞膜，具有药理学活性,性质,药物与血浆蛋白竞争结合,结合型药物,游离型药物,合用前,合用后,抗凝血药双香豆素的血浆蛋白结合率高达99，若 同时服用竞争同一蛋白结合位点的消炎药保泰松，血浆 蛋白结合率为90，就会使双香豆泰血浆蛋白结合率降 为98，势必造成自发性出血等毒性反应。,（ ）7若某药的血浆蛋白结合率为99%，当被另一血浆蛋白结合率高的药物转换而下降1%，则毒性在理论上可增加 A、100% ； B、99% ； C、98% ；D、2
5、% ； E、1%,高血浆蛋白结合率药物的中毒风险,药物与血浆蛋白竞争结合的应用研究案例,代谢(Metabolism) 生物转化( Biotransformation）,主要在肝脏所发生的化学结构的变化。其它部位如 胃肠、肺、 皮肤、肾脏等。,1、有活性-无活性-灭活(灭活代谢) 2、无活性 有活性-活化(活性代谢） 3、有活性-活性增强毒性(致死性代谢),概 念,结 果,问 题,肝脏有解毒功能，所以药物在体内的代谢可理解为解毒过程？,药物氧化代谢酶,1、特异性酶，催化作用选择性高，活性很强，如胆碱酯酶，单胺氧化酶等。 2、非特异性酶，细胞色素P450单氧化酶系 （cytochrome -P45
6、0），又称肝药酶。,分 类,特 点,1、选择性低； 2、个体差异大； 3、活性有限，易受到竞争性抑制； 4、肝药酶可因药物的影响而改变。,苯巴比妥是肝药酶诱导剂，氯霉素是肝药酶抑制剂。,举 例,肝药酶诱导剂和药酶抑制剂对药物代谢的影响,思考： 该案例中，若因感染加用氯霉素，情况如何？,案 例 讨论,某病人应用双香豆素治疗血栓栓塞性疾病，后因失眠加用苯巴比妥，结果病人的凝血酶原时间比未加苯巴比妥时缩短。,（ ） 该案例中，试问病人的凝血酶原时间比未加苯巴比妥时缩短的原因是什么? A苯巴比妥对抗双香豆素的作用； B苯巴比妥诱导肝药酶使双香豆素代谢加速 C苯巴比妥抑制凝血酶； D病人对双香豆素产生了
7、耐受性 E苯巴比妥抗血小板聚集,排泄 (Excretion),途 径,肾脏（主要） 消化道 皮肤 汗液 乳汁,药物经过肝脏代谢后，经胆管排入十二指肠又经过肠粘膜吸收，经肝脏代谢进入十二指肠的过程。,肝肠循环（hepatoenteral circulation), 增加了药物作用的持续时间，提高疗效。 易引起畜积中毒，如地高辛中毒，可合用考来烯胺，减少胃肠道对地高辛吸收。,应用价值,引导性案例,法院把一对双胞胎儿子判给男方，已经离婚的妻子十分嫉妒，在儿子上小学的路上等候，见到儿子放学回家，就给他们一人一包渗有农药“敌敌畏”的方便面，两个儿子边走边吃，有说有笑，这使她非常疑惑，难道“敌敌畏”不起作
8、用？直到回家后，她还躲在外面偷听，终于哭声响起，她才悻悻然离开。,结果,3人死亡，5人严重受伤,结论,狭乍、嫉妒心态有时比毒药还毒,峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度,血 浆 药 物 浓 度,梯形面积法 求AUC0t,生物利用度(Bioavailability)的应用价值,药物在更换不同厂家时或同一厂家更换不同批号 时，生物利用度不同。在给同一位病人服药时应予以高度关注。 生物利用度是药品吸收和药品质量控制的评价指标之一。,生物利用度的应用价值,课堂案例讨论,有一位心衰住院病人原来一直在服用地高辛维持 治疗，心衰症状得到良好控制。但是当换用不同厂家 生产的地高辛时，护士没有与医生协商，按
9、原剂量 给病人服用，二天后，病人原有的心衰症状又发作了。,药物的消除方式,一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,k：消除速率常数,一级消除动力学的剂量要求：小剂量,为什么呢？,米-曼氏消除方程,dC / dt = Vmax C0 / (Km + C0) （一）if Km C0 dC / dt = C0 Vmax / Km 说明消除速度与浓度成 正比，以一级动力学消除,消除动力学的应用研究不同浓度的消除速度,长时间的小酌，每次服用的酒精浓度较少，按一级动力学消除；而干杯，酒精浓度较高，按零级动力学消除，是
10、机体允许范围内的最大速度进行的消除；就易醉酒。,不同浓度酒精的消除速度,不同浓度阿司匹林的消除速度,小剂量的阿司匹林，按一级动力学消除；而大剂量的阿司匹林，按零级动力学消除；,连续多次给药后的C-T曲线,多次给药 （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration),多次给药使血药浓度达有效范围,目的,稳态血药浓度 (Steady-state concentration，Css),半衰期的临床意义,反映药物消除速度的快慢,决定给药间隔时间的主要依据,一催眠药20mg.病人服药后经8小时后醒来。 此时药物浓度是1.25mg.问药物的半衰期是多少?,课堂讨论题-1,A2 小时 B3 小时 C4 小时 D5 小时 E6 小时,某一室模型一级动力学消除的药物，静注后3及18小时的血浆药物浓度为16及2mg/L，该药血浆半衰期是,课堂讨论题-2,
