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1、1,第十六章 抗菌药物概论,海广范 新乡医学院药学院药理教研室 Tel:0373-3029101,2,化学治疗（chemotherapy，化疗） 对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称。 化学治疗中所用的药物称为化疗药物。,3,抗寄生虫药,抗肿瘤药,化疗药物,4,抗菌药物,病原体,抗菌作用,耐药性,抗病能力,防治作用&不良反应,体内过程,机 体,致 病,5,常 用 术 语,6,抗生素（antibiotics）： 某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的,能够抑制或杀死其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。,7,抑菌药（bacteriostatic d
2、rugs） 抑制病原菌生长繁殖， 无杀灭作用 杀菌药（bactericidal drugs） 抑制病原菌生长繁殖， 杀灭病原菌,8,抗菌谱（antibacterial spectrum）,定义：抗菌药物的抗菌作用范围 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作 用，抗菌范围窄 广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用， 抗菌范围广,9,抗菌活性（antibacterial activity）,抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力 最低抑菌浓度（MIC） 体外培养细菌19-24h后能抑制病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度（MBC） 体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度,10,化疗指数(c
3、hemotherapeutic index，CI),评价化疗药物有效性与安全性的指标。 LD50/ED50或LD5/ED95 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，或5%致死量与95%有效量比值即： CI = LD50 / ED50 或LD5/ED95 。 意义：化疗指数 (3-5)，治疗效果 ，毒性，临床应用价值,11,第三节 抗菌药物作用机制,12,13,14,细菌细胞壁的主要成分: 肽聚糖、蛋白质、类脂质 G+：壁质（黏肽、多糖肽） 50%-80% 耐胞内20-30个大气压的渗透压 G-：黏肽层较薄1%-10%，胞浆渗透压低 外膜构成：脂多糖、磷脂
4、、膜蛋白和Porin蛋白,一. 抑制细菌细胞壁合成,15,细胞膜,细 胞 壁,外膜,磷脂,黏肽,肽聚糖(1550层),微孔蛋白,16,二.影响胞浆膜的通透性损伤细菌细胞膜及其功能,17,影响细菌叶酸代谢 抑制核酸合成 喹诺酮类： 抑制DNA螺旋酶 利福霉素类：抑制RNA聚合酶 氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶,三.影响核酸和叶酸代谢,18,Supercoiled DNA,DNA Gyrase,Pteridine + PABA,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸合成酶,嘌呤 嘧啶,二氢蝶酸,四氢叶酸,二氢叶酸,Relaxed DNA,核酸合成抑制剂,19,四、抑制细菌蛋白质合成,氨基糖苷类：与30S亚基结合，
5、影响蛋白质合成全过程 四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成 氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长,20,细胞膜,细胞壁,磺胺类 甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类 利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类 万古霉素,胞壁合成抑制剂,21,（一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药
6、性，如金葡菌对青霉素的耐药。 注意：与耐受性（tolerance）相区别,第四节 细菌的耐药性,22,耐药机制一,产生灭活抗菌药物的酶 -内酰胺类酶水解酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 氨基糖苷类抗生素钝化酶合成酶（钝化酶） 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。 其他灭活抗菌药物的酶：酯酶、核苷酸转移酶等,23,产生灭活抗菌药物的酶,24,耐药机制二,改变细菌细胞膜或细胞壁通透性 细菌细胞壁、膜通透屏障作用 （1）G-菌： 外膜：铜绿假单胞菌天然耐药 Porin通道蛋白丢失：-内酰胺类获得性耐药 （2）G+菌：细胞壁坚厚,
7、25,抗菌药物渗透障碍,26,改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 。与抗生素亲和力降低 如：利福平（RFP）耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）产生新的耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,耐药机制三,27,改变靶位结构,28,耐药机制四,细菌代谢途径的改变 1.PABA产生增多； 2.直接利用外源性叶酸,29,耐药基因的转移方式,获得性耐药可由基因突变产生，并垂直传递给子代 主要转移方式是在细胞间水平转移 接合（conjugation）：通过性菌毛 转导（transdu
8、ction）：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介 转化（transformation）：从周围环境摄入含耐药基因的DNA,30,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程 必要时联合用药 有计划的轮换供药 开发新的抗菌药,31,第五节 抗菌药的合理使用,32,33,抗生素滥用: 导致疾病和死亡的社会问题,国内每年有20万人死于药品不良反应，其中又有40%死于抗生素滥用,34,应用原则,1、尽早确定病原菌：临床诊断、病原诊断 2、严格按照适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药 4、适
9、当剂量和疗程 5、避免局部应用 6、预防和联合用药严格掌握适应症,35,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌；风湿性心脏病等更换瓣膜术前预防性用药 2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑、结核病预防性用药 3、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 4、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,36,联合用药指征,1.病因未明的严重感染 如急性重症感染 2.单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔 4.长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6.药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑,37,抗菌药物的联合应用 联合用药结果： 无关：联合应用较强的单一药物作用 相加：联合应用=各药作用之和 增强：联合应用各药作用之和 拮抗：联合应用无效或疗效减弱,38,小结,1、基本概念 2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（四种） 4、联合用药的指征（六个）,39,The End,
