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1、抗胆碱能药物在儿童喘息中的应用,苏州大学附属儿童医院 盛锦云,内容,抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎） 肺发育不良引起的喘息,婴幼儿喘息是一个很重要的问题,发病高峰：2-5个月龄1 50%的婴幼儿至少有2次或2次以上的喘息发作2 生后头3年喘息的婴幼儿中有40% 喘息持续至6岁3 在美国 60% 以上的婴儿在生后第一年有喘息发作4 在冬季儿童医院收治的患儿中将近 50%是由于喘息入院 5,References: 1 Holberg CJ, et al. Am J Epidemiol 1991; 133:1135-51. 2 Martinez FD
2、, Godfrey S: Wheezing Disorders in thePreschool Child. 2003 3 Martinez FD, et al. N Engl J Med 1995; 332: 133-8. 4 Tager IB, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 811-7. 5 Wilson NM. Clin Exp Allergy 1994; 24:522-29.,婴幼儿喘息的分类（我国 2008）,我国对婴幼儿喘息的分类： 早期一过性喘息：多见于早产儿和父母吸烟者，喘息主要因为环境因素导致肺的发育延迟所致，随年龄增长，肺发育逐渐成
3、熟，大多数患儿在3岁后喘息逐渐消失 早期起病的持续性喘息（3岁前起病）：表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，无特应症表现，也无家族过敏史。一般持续至学龄期。部分患儿在12岁时仍有症状。 迟发性喘息/哮喘：有典型的特应症背景，往往伴湿疹，哮喘症状常迁延持续至成人期，气道有典型哮喘病理特征。,洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008, 46(10)： 745-753,婴幼儿喘息应早期干预,儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制 尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻婴幼儿喘息发作的严重程度和缩短喘息时间,洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南
4、.中华儿科杂志,2008, 46(10)： 745-753,异丙托溴铵对婴幼儿疗效更优,研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因 与受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1 幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感2 婴幼儿受体发育不成熟且稀少，反复使用受体激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-9 2.Med J Aust 2002;177:S64-6. 3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,爱全乐有效治疗婴幼儿
5、喘息,Cochrane荟萃分析结果显示， 共有6 项研究的321例患儿纳入研究 与单用2受体激动剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求 与安慰剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分 与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD001279.,爱全乐有效治疗婴幼儿喘息,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD00127
6、9.,爱全乐显著改善婴幼儿喘息及呼吸困难症状,对照组：非诺特罗0.1mg/kg体重 异丙托溴铵组：异丙托溴铵50g +非诺特罗0.1mg/kg体重,P0.05,J Asthma 1992;29:253-8.,症状改善的患儿比例（%）,小结：异丙托溴铵治疗儿童喘息,婴幼儿喘息在儿童中发病率高 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制 异丙托溴铵对婴幼儿的疗效更优 荟萃分析显示：异丙托溴铵能有效治疗儿童喘息,内容,抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎） 肺发育不良引起的喘息,病毒感染与婴幼儿喘息密切相关,婴幼儿喘息性疾病的发病率逐年上升。婴幼儿的第一次喘息，往
7、往以毛细支气管炎起病。 病毒感染是诱发婴幼儿喘息的重要因素 50%反复喘息患儿存在呼吸道合胞病毒感染 副流感病毒是仅次于呼吸道合胞病毒的引起婴幼儿喘息的病原 32%的急性喘息患儿为人类偏肺病毒感染 鼻病毒可致迷走神经反射导致支气管收缩，80%-85%学龄期儿童的哮喘加重与鼻病毒感染有关,J Appl Clin Pediatr 2007;22:1212-4.,神经节,副交感神经,气道平滑肌,粘膜下腺体,Lee AM, et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,M,M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2受体是
8、负反馈调节受体，抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,胆碱能M1、M2、M3受体,病毒感染与M2受体功能障碍(一),Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 59-69.,ANTIGE CHALLENGE,Eosinophils,OZONE,INSULIN,MBP,VITAMIN A DEFICIENCY,病毒感染与M2受体功能障碍(二),Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006;12:60-67.,Ach,、M 受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介导体内交感、副交感
9、神经递质的生物学效应，与气道高反应性关系密切。 RSV感染可使受体亲和力下降，M 受体密度增加、亲和力上升，两种受体系统之间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一。 RSV感染对M受体的长时间影响可能是RSV感染后气道高反应性较长时间存在的原因之一,M受体与气道高反应性,田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.,呼吸道合胞病毒感染后低亲和力M受体密度及 亲和力显著增加，此过程持续至少3周,肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增高，第7天达高峰。第21天仍与对照组差异显著 肺组织M受体在感染
10、RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降低，第5天时达最低值。第21天仍与对照组差异显著,平衡解离（pmol/L）在接种后的变化,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,受体最大结合容量（fmol/g pro） 在接种后的变化,*病毒感染组与安慰剂组相比，P0.01,田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.,病毒感染,M2受体 功能障碍,M1、M3受体 数量增加，亲和力上升,气道高反应 持续存在至少3周,病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效， 并且应从急性期开始较长时间雾化吸入,支气管舒张剂是
11、儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛的药物,临床治疗问卷调查显示支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎时使用最广泛的药物。,Mallory MD, Shay DK, Garrett J, Bordley WC. Pediatrics. 2003, 11:e45-e51. Law BJ, De Carvalho V, Picnic OO, et al. Pediatr Infect Dis J.1993,12:659-63. Kimpen JLL, Schaad UB. Pediatr Infect Dis J. 1997, 16: 479-81.,该调研中支气管舒张剂包括沙丁胺醇，异丙托溴铵和肾
12、上腺素,支气管舒张剂治疗 有效降低毛细支气管炎患儿临床症状评分,Arch Pediatr Adolesc Medica 1996;150:1166-72.,-2 -1 0 1,有利于治疗 有利于对照,临床评分,Gadomski et al.neb Gadomski et al.po Gadomski et al.neb Gadomski et al.po Klassen et al. Wang et al. pooled,一项荟萃分析，其中包括734例儿童，所使用的支气管舒张剂包括沙丁胺醇，肾上腺素和异丙托溴铵,Cahill P, et al. Ir Med J. 2002;95:167-9.
13、 Chavasse RJ, et al. Arch Dis Child. 2002;87:5467.,爱全乐是治疗病毒性毛细支气管炎的 首选支气管舒张剂,首选不同治疗药物 儿科的医师比例（%）,英国,爱尔兰,异丙托溴铵治疗1岁以内小儿毛细支气管炎 显著改善患儿临床症状,Respiration 2008;76:283-7,临床评分,安慰剂,异丙托溴铵,基线 0.5h 8h,10 9 8 7 6 5 4 3 2,*,*,*与安慰剂相比，P=0.001,一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究 70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿 患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mg q6h）、沙丁胺醇
14、（2.5mg q6h）或安慰剂治疗 治疗后30min以及8h，异丙托溴铵组临床评分改善显著优于安慰剂组,异丙托溴铵治疗1岁以内小儿毛细 支气管炎显著改善血氧饱和度,Respiration 2008;76:283-7,*与安慰剂相比，P=0.005 与安慰剂相比，P=0.05,一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究 70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿 患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰剂治疗 治疗后8h以及24h，异丙托溴铵组血氧饱和度改善显著优于安慰剂组,小结：爱全乐治疗病毒性支气管炎,病毒感染导致M2受体功能障碍，M1、M3受
15、体数量增加，亲和力上升，引起气道高反应，增加发生支气管痉挛的风险，并且持续至少21天 支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛的药物，爱全乐是治疗病毒性毛细支气管炎的首选支气管舒张剂 爱全乐能有效缓解毛细支气管炎患者症状，改善患者血氧饱和度,内容,抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎） 肺支气管发育不良引起的喘息,异丙托溴铵治疗肺支气管发育不良患儿 显著改善动脉血气,治疗后30min与基线 相比的改变（kPa）,PaO2,PaCO2,Arch Dis Child 1994;70: F218-F222,*,*与治疗前相比，P0.05,一项开放、随机、安慰剂对照研究 10例需机械通气治疗、具有呼吸窘迫综合征临床症状及X线表现的慢性肺疾病的早产儿入组研究 所有患儿随机接受异丙托溴铵72g、沙丁胺醇400 g或安慰剂治疗。 治疗后30min，异丙托溴铵组PaO2以及PaCO2较基线的改善值均显著优于安慰剂组,异丙托溴铵治疗肺支气管发育不良患儿 显著降低呼吸系统阻力，改善呼吸系统顺应性,J Pediatr 1987;111:278-82,* 与治疗前相比，P0.001,40,30,20,10,0,*,Rrs与基线相比降低百分比（%）,-40,-30,-20,-
