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1、爱必妥作用机制,EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF,酪氨酸激酶区,EGFR (ErbB) 家 族 和 配 体,EGFR 信号转导通路,生长因子(如表皮生长因子EGF或转化生长因子- TGF-)可以激活EGFR EGFR激活后形成同源或异源二聚体 受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应, 基因激活,并促进细胞周期进展,Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,R,K,R,K,PI3K,Shc,Grb2,Ras,Sos,Raf,MEK1/2,MAPK,生存,增殖,PTEN,GSK-3,mTOR,FKHR,Ba
2、d,p27,基因转录 / 细胞周期进程,血管生成,转移,细胞反应,细胞内 信号传导,细胞表面,NF-,PI4P,PI4,5 P2,PI3,4P2 PI3,4,5 P3,EGFR 信号传导通道 - 作用机制 -,丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK,磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）,磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/ 蛋白激酶B(又称c2Akt,EGFR 在人类肿瘤中的表达,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996); Riesk
3、e (1998),40-63%,神经胶质细胞瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部鳞癌
4、,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,EGFR在肿瘤中的表达百分比(范围),肿瘤类型,EGFR 表达的临床意义,Neal (1985),差,膀胱癌,Sainsbury (1985),差,乳腺癌,Volm (1998) Veale (1993) Ohsaki (2000) Pavelic (1993),增加,OS下降,差 差,非小细胞肺癌,Dong (1998) Yamanaka (1993),OS下降,差,胰腺癌,Grandis (1998) Maurizi (1996),DFS下降 OS下降,差,头颈部癌,Mayer (1993) He
5、mming (1992),增加,差,结直肠癌,参考文献,转移风险,生存期,预后,肿瘤类型,DFS = 无病生存率; OS = 总生存率; NSCLC = 非小细胞肺癌,以EGFR为靶点的意义,EGFR的作用： 刺激细胞增殖 抑制细胞分化 维持细胞存活 促进细胞转移 刺激血管生成 EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发.,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,靶向作用于EGFR的途径,Courtesy of Jos Baselga.,EGFR可以通过多种机制被阻断,ATP = adenosine t
6、riphosphate,爱必妥（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体,什么是爱必妥?,什么是单克隆抗体？,什么是单克隆抗体？,爱必妥 直接结合肿瘤细胞产生的效应,阻断受体形成二聚体，酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导 阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活 促进凋亡 细胞周期停滞 下调血管生长因子 抑制侵袭/转移 激发ADCC效应,爱必妥 的化疗増敏作用 临床前研究的数据,爱必妥 增强伊立替康抗人HT29 结肠癌移植瘤活性,Prewett et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.,Mean tumor volume (mm3),Days,0,生理盐水
7、爱必妥 伊立替康 爱必妥 + 伊立替康,Initiation of treatment,10,20,30,40,50,0,1000,2000,3000,4000,Saline 5-氟尿嘧啶 爱必妥 爱必妥 + 5-氟尿嘧啶, 爱必妥 联合 5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤生长,Overholser et al. Cancer 2000; 9:74-82.,Mean tumor volume (mm3),Days after tumor implantation,人类胰腺癌,爱必妥 + 10 Gy,爱必妥,10 Gy,对照,爱必妥联合放疗提高抗肿瘤活性,Saleh et al. C
8、ancer Biother Radiopharm 1999;14:451-463.,Percentage of original tumor volume (300 mm3 - baseline),Time (days),10,50,100,150,200,250,0,100,200,300,400,A431 人类表皮样癌,以清除率作为爱必妥 给药剂量的函数,给药剂量 200 mg/m2时，爱必妥血浆清除率达到稳态，约为0.02 L/h/m2。因而，治疗剂量（初始剂量400 mg/m2，随后每周250 mg/m2），其药代动力学呈线性关系并且是可以预测的。,CL (L/h/m2),0.000,
9、500,剂量 (mg/m2),450,400,350,300,250,200,150,100,50,0,0.020,0.040,0.060,0.080,0.100,0.120,爱必妥 剂量介于200 到 500 mg/m2时清除率恒定,推荐用法(首剂400 mg/m2 /后续250 mg/m2)血清半衰期,药代学总结,药代学不受年龄、性别、种族、肝肾功能的影响 不受伴随药物的影响 在3-5个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平 在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的,爱必妥使用方法 常见不良反应及处理,剂量和给药,初始剂量400 mg/m2 每周剂量250 mg/m2 输
10、注 每周给药 双周方案 500 mg/m2 每两周给药一次,初始剂量输注120分钟以上 每周剂量输注60分钟以上,Kuang Shu/2010/3,贮存条件,药品应贮存在2- 8的冷柜中，不能冰冻! 未开封的药品保质期为2年，在25条件下产品稳定性可保持20小时 由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用,Kuang Shu/2010/3,输注注意事项（）,不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞，以免橡胶颗粒掉入溶液中 在穿刺瓶塞时不可用力过猛，以免瓶塞掉入溶液中 原液输注，无需稀释 不能与其它静脉输注药品混合 可使用输液泵、注射泵或重力滴注 输注时必须使用过滤器 爱必妥注射液内可能含有
11、一些可见粒子，不会影响产品的品质；若输液速率明显降低时应考虑是否发生管线阻塞，如有必要，及时更换过滤器 爱必妥的静脉滴速必须 5 ml/min ( 300ml/h ),Kuang Shu/2010/3,输注注意事项 (),每次用药前必须使用抗组胺药物（苯海拉明50mg i.v.）和糖皮质激素（地塞米松 8 mg i.v. ） 爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1小时，必须严密监测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发现是否出现早期的超敏反应征象 爱必妥输注结束时需用生理盐水冲洗输液管线，以将剩余的药品注射完全 联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输注,Kuang Sh
12、u/2010/3,爱必妥主要不良反应,输注相关不良反应 皮肤反应,Kuang Shu/2010/3,输注相关不良反应 在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相关不良反应，其中约一半为重度超敏反应,CTCAE v3.0,Kuang Shu/2010/3,输注相关不良反应及处理,如果患者出现轻至中度（12级）的输液反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即减慢滴速。 对于这部分患者，在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速 如果患者出现重度（34级）超敏反应，应立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急救,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应,80% 以上的患者可能出现皮肤反应 痤疮样皮疹 皮肤干
13、燥症 指甲病变 毛发改变,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应,80% 以上的患者可能出现皮肤反应 ，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重 皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕 痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部 皮疹的发生频率呈剂量依赖性,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应 分级,CTCAE v3.0,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-痤疮样皮疹,爱必妥用药后导致的皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹（60%-80%） 机制：,Kuang Shu/2010/3,角质层变薄,皮肤反应-痤疮样皮疹,病理表现：,炎症细胞渗出,角蛋白过多阻塞毛囊,Kuang
14、 Shu/2010/3,皮肤反应-痤疮样皮疹,出现时间：中位出现时间为爱必妥应用的第1-2周，常在第3-4周时达到顶峰 常见部位：主要位于皮脂腺分布的部位，即头面颈部及和躯干上部,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-痤疮样皮疹,临床表现：,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-痤疮样皮疹,鉴别： 与黑头粉刺并不相关！ 为非特异性炎症！,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变,发生率：10%-29% 机制：与痤疮样皮疹发生机制类似 出现时间：多于初次治疗后的4-8周时出现 常见部位：手指，足趾甲面及甲沟（特别是拇指和拇趾）,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变,临床表现： 足趾或手指甲褶末端肿胀，疼痛 指甲变薄脆弱，易于破碎 严重者可导致化脓性肉芽肿，患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋,Kuang Shu/2010/3,皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变,注意： 虽然该病变类似于嵌甲，但在使用西妥昔单抗时，有嵌甲病史的患者并不是甲沟炎的易感人群,Kuang Shu/2
