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1、哮喘合并COPD的诊治进展,辛晓峰 南京军区南京总医院呼吸内科,为何要重视哮喘合并COPD？,哮喘和COPD均为阻塞性气道炎症性疾病，前者的气流受限为可逆性，后者为不完全可逆 在病程较长，尤其是吸烟的成人哮喘患者中，往往会出现不可逆气流受限的现象；在部分COPD患者中也存在对ICS治疗反应良好，出现部分可逆性气流受限的情况 挑战指南：诊断、分级和治疗,流行病学,在病程长的哮喘患者中常可发现不完全可逆性气流受限（COPD）的出现。16%的哮喘患者在随访21-33年后出现不完全可逆气流受限 哮喘是COPD的危险因素：Marsh等通过临床症状、用支气管舒张剂后所测定的肺功能和CT扫描检查，发现所诊断
2、的COPD患者中，超过三分之一的COPD患者从不吸烟，且在吸烟和不吸烟的COPD患者中，哮喘患者占去一半多（55.5%）,流行病学,在特定的人群中，哮喘和COPD并存的发生率高（尤其是在哮喘患者中）：Gibson等对44例年龄大于55岁的稳定期阻塞性气道疾病（哮喘和/或COPD）的患者进行了研究，发现65%的患者为哮喘合并COPD，而分别只有16%和21%的患者是单一的哮喘和COPD 值得关注的是，哮喘合并COPD似乎使得疾病的严重程度、死亡风险和经济负担都明显提高。有数据资料显示，哮喘合并COPD平均每年所产生的医疗费用是单纯哮喘的6倍，COPD的3倍,慢性支气管炎 肺气肿,支气管哮喘,CO
3、PD,气流受限,气道重塑,呼气,容积,吸气,呼气,容积,吸气,流量,其他因素,炎症,流量,正常人的肺泡排空,COPD 患者中, 由于肺泡弹性的丧失、支持组织的破坏和小气道狭窄等，气流发生受限。,COPD患者的肺泡排空,正常人的呼吸,正常人的吸气和呼气循环,COPD患者的呼吸,COPD 患者呼吸时气流受限，导致气体陷闭,自然病史,儿童时期基因因素与环境因素使得易感的哮喘患者在多年之后进展为COPD。有些基因和环境因素的影响在胚胎期就可能发挥作用了 哮喘可导致肺功能的加速下降，从而增加COPD发生的可能性。哮喘患者进展为COPD的自然病程除了与其发病年龄有关外，还与哮喘患者气道浸润的炎症细胞的种类
4、不同有关,危险因素,引起COPD的危险因素：吸烟、哮喘、BHR、遗传基因等 在不吸烟的老年COPD患者中，哮喘是个主要的危险因素。数个流行病学资料也证实哮喘可导致肺功能的加速下降且可因吸烟而加重 BHR存在于10%到20%的正常人群中。无症状的BHR与哮喘的发生、喘息症状的出现、慢性咳嗽和COPD的出现存在相关性。吸烟可导致出现BHR的危险性增加。具有BHR的吸烟者尤其具有发生COPD的风险 基因水平也发现一些哮喘合并COPD的可能机制。金属蛋白酶33（ADAM33）最初通过克隆定位确定为哮喘及BHR的基因，后来发现与肺功能下降和COPD易感人群有关,长期哮喘出现以下情况时高度提示COPD,成
5、人哮喘患者合并慢性气流受限，尤其是老年、长期哮喘患者出现不可逆的气流受限 65岁发生哮喘 胸部CT示肺气肿和支气管壁增厚 哮喘合并不可逆的气流受限 疾病病程较长和哮喘严重程度明显加重 目前尚未明确成人哮喘患者肺功能符合COPD诊断标准时，在表型和病理上是否等同于“经典”的COPD，故需要进一步研究COPD亚表型与慢性哮喘及气道重塑的关系。,蔡柏蔷，中华结核和呼吸杂志，2011，4：294,如何诊断哮喘合并COPD？,哮喘强调的是BHR和可逆性气流受限，而COPD强调的是进行性、不完全可逆的气流受限 对于哮喘合并COPD的患者，不仅具有相应的气道阻塞的临床症状，还存在支气管舒张剂后FEV1/FV
6、C70%的病理生理特点 但值得注意的是，若以此作为气流受限的界定点，在年轻人当中会存在对COPD的诊断不足，而在老年人中会出现诊断过度的现象 肺弥散功能和HRCT有助于哮喘合并COPD的诊断,对哮喘患者进行 肺功能（弥散功能）和HRCT检查 有助于哮喘合并COPD的诊断,哮喘合并COPD患者气道炎症和 气道重塑的特点？,炎症是哮喘发病的核心,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2009.,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机
7、制：包括气道炎症和迷走通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损 （肺气肿）,气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩 气道痉挛,气道炎症通路,哮喘合并COPD气道炎症的特征,哮喘及COPD的气道炎症细胞及所释放的介质和主要病理变化部位是不相同的；当重症哮喘与COPD相比较时上述的这些区别就不太明显 COPD患者也可能存在哮喘样表型。例如：部分COPD患者存在嗜酸粒细胞增多的气道炎症，这种炎症与Th-2类细胞因子IL5高水平表达、一些可逆性气流受限的程度、呼出气一氧化氮的增多、以及对激素
8、治疗反应好等有关，所有特征类似哮喘样表型 因此，对于哮喘合并COPD的患者来说，气道炎症的特征要视哮喘和COPD本身的气道炎症的特点和病情严重程度而定,哮喘气流受限的形式,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2009.,炎症,气流受限,COPD气流受限的形式,小气道疾病 气道炎症 气道重建,肺实质破坏 肺泡牵拉作用消失 弹性回缩力下降,COPD的病理生理特点及肺功能改变,气道炎症,分泌物 增加,平滑肌 功能异常,肺泡含气量 增多,肺泡壁 结构破坏,
9、弥散功能 下降,气流受限 (不完全可逆),通气功能下降 (阻塞性),肺容量 改变,气道反应性 增高,激发试验 ( + / - ),舒张试验 ( + / - ),气体分布 异常,23,哮喘合并COPD气道重塑的特点,哮喘：气道的重塑是由于气道的炎症、上皮下的纤维化和平滑肌的肥厚所致；COPD：气道的重塑不象哮喘这样明显,主要表现为肺泡壁的破坏 哮喘患者即使存在类似COPD的中性粒细胞炎症，且HRCT扫描也显示有肺气肿的存在，但是支气管的管壁比传统的COPD患者要厚 与吸烟有关的COPD患者其肺的结构改变主要以肺泡壁的破坏为主，而对于不吸烟的哮喘合并COPD的患者，其肺的结构改变主要以气道重塑为主
10、,如何对哮喘合并COPD的患者 进行治疗？,第1级,第5级,哮喘的治疗 根据控制水平决定阶梯治疗,控制水平,治疗措施,降低,增加,治疗步骤,升高,哮喘教育 环境控制,降低,第2级,第3级,第4级,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,26,抗胆碱能药在哮喘治疗中的价值,稳定期哮喘：作用远不如2受体激动剂，联合应用作用也有限 急性哮喘发作：联合用药减少急诊住院30%，但不能惟一 中重度持续哮喘：此类患者胆碱能张力可能增加，联合治疗明显改善肺
11、功能；LABA的安全性问题使得LAMA可作为选择,GOLD 推荐：以FEV1为金标准的COPD分级治疗,积极减少危险因素: 接种流感疫苗 按需使用短效支气管扩张剂,加上 规律应用一种或多种长效支气管扩张剂/康复,加上 吸入糖皮质激素，如果有反复急性加重,加上 长期吸氧， 如果有慢性呼吸衰竭， 考虑 外科手术治疗,GOLD 2009,FEV1/FVC 70% FEV1 80%预计值,FEV1/FVC 70% 50% FEV1 80% 预计值,FEV1/FVC 70% 30% FEV1 50% 预计值,FEV1/FVC 70% FEV1 30%预计值 或者FEV1 50%预计 值+慢性呼吸衰竭,I
12、: 轻度,II: 中度,III: 重度,IV: 极重度,抗胆碱能药物影响COPD的临床进程,COPD,增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,改善 健康状况,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,胆碱能M3受体兴奋是支气管收缩的主要可逆机制,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,气道平滑肌,烟碱受体 (+) M1-受体 (+),M2-受体 () M3-受体 (+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M3介
13、导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,结合 Kd (nM) 噻托溴铵 异丙托溴铵 Hm1 0.04 0.18 Hm2 0.02 0.20 Hm3 0.01 0.20,抗胆碱能药物 与人体毒蕈碱受体克隆的结合情况,Disse et al: Life Sci 1999,解离 t (小时) 噻托溴铵 异丙托溴铵 14.6 0.11 3.6 0.04 34.7 0.26,23下仓鼠卵巢细胞中的人体毒蕈碱受体亚型克隆,与M1 和 M3 受体缓慢解离 与M2 受体快速解离 “动力学选择性”,基线,噻托溴铵 18g x 7 天,COPD患者,吸气的高分辨率CT图像,思力华作用于“小”气道水平,使用支气管扩张
14、剂后,使用支气管扩张剂后,使用支气管扩张剂前,抗胆碱能药在COPD治疗中的价值,迷走胆碱能张力是COPD气流受限的重要组成部分 关注神经元外的乙酰胆碱作用 COPD相关炎症细胞和结构细胞表达有功能的胆碱能受体（Ach可通过旁分泌/自分泌机制调控炎症过程） 抑制胆碱能张力可以抑制M受体介导的炎症反应 M受体介导的胆碱能刺激参与COPD的气道重塑（气道平滑肌增殖、成纤维细胞和纤维母细胞增殖）,Saito Y et al. Intern Med 2008; 47: 585-591,思力华减轻 慢性气道粘液分泌过度的患者的症状,思力华针对气体陷闭,改善患者肺功能,Maltais et al. Ches
15、t 2005;128:1168-78,病 例,李某某，女，76岁，哮喘病史40多年，在用布地奈德和福摩特罗治疗下症状有加重，活动后气喘明显，2008年11月就诊 肺功能：支气管扩张剂后，FEV1/FVC40.1%，FEV1%32.4% 胸部CT示肺气肿改变 治疗过程：舒利迭（50/250)治疗近1月，症状无明显改善，改用舒利迭（50/500）治疗1月，症状有所改善，但活动后仍气喘，加用思力华治疗后，症状改善明显,1. Tiotropium bromide in asthma patients: an alternative to inhaled long-acting beta-agonist
16、s? Lane, M, The journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh, 40 (4), p.321-322, Dec 2010 MEDLINE/PubMed Citation on similar results 2. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. Peters, Stephen P / Kunselman, Susan J / Icitovic, Nikolina / Moore, Wendy C / Pascual, Ro
