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1、新药药代动力学研究,中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 李燕,内容提纲,一. 药代动力学研究内容及意义 二. 药代动力学基本参数及房室模型分析 三. 药物的吸收、分布和排泄 四. 药代动力学和药效动力学 五. 药代动力学与临床用药 六. 药代动力学在新药开发中的应用 七. 药代动力学研究原则及方法 八. 研究实例,一. 药代动力学研究内容及意义,1. 定义：机体对药物的处置 (Drug metabolism and disposition) 用数学公式定量地描述药物在体内的吸收, 分布, 排泄, 生物转化(ADME)的动态过程。 2.意义：指导新药设计, 预示人体内规律，改进药物剂型
2、, 优选给药方案。 3. 研究历史 1924年Widmark 和Tandberg 提出药代动力学的分室概念和开放式室 模型。 1937年-Teorell 提出开放式二室模型,二药代动力学基本参数及房室模型分析,生物半衰期（Half life, t1/2）: 药物(血浆)在体内消除半量所需的时间 0.693 t1/2 = kel （消除速率常数） 意义： 反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾） 临床确定给药次数和间隔的依据,二药代动力学基本参数及房室模型分析,表观分布容积 (Apparent volume of distribution, Vd) 体内药量与血
3、浆药物浓度间相互关系的比例常数, 即药物分布在相等于其在血浆中的浓度时所占体液的体积, 不具备直接的生理意义，但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程度。 A (体内药量) = Vd.C (血浆浓度),二药代动力学基本参数及房室模型分析,体内总清除率(Total body clearance, TBCL) 单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。 TBCL = 代谢清除率 + 肾清除率 (对药物清除率得出正确估算的唯一常数) A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积）,二药代动力学基本参数及房室模型分析,血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 血药浓度数据对时间作图，所得曲
4、线下的面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度以及其他动力学参数的计算。,二药代动力学基本参数及房室模型分析,生物利用度（bioavailability） 药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药浓度。 AUC oral 如静脉和口服给药剂量相同，F = X100% AUC iv Div x AUCoral 如静脉和口服给药剂量不相同，F = X100% Doral x AUCiv,二药代动力学基本参数及房室模型分析,平均稳态血药浓度(Steady State, SS) 在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳态，即任一剂量
5、间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。 AUC Css = (两次给药相隔时间) 当药物全部吸收时，如t1/2的1.4 倍，产生蓄积 1.4 t1/2 AUC Ra = 理想值 = Css,二药代动力学基本参数及房室模型分析,首过效应 口服给药时，部分药物被肝组织代谢或与肝蛋白结合，进入体循环的药量少于吸收量，口服给药的AUC小于静脉给药的AUC. 静脉给药剂量 R=口服AUC和静脉AUC之比 R =1- 静脉给药AUC x Q Q=血液通过肝脏的流速,二药代动力学基本参数及房室模型分析,速率过程（Rate process） 药物通过生物膜的运动，
6、即吸收，扩散，消除的过程。 一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2, 与A侧或 房室1的浓度成正比。 药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药 一级动力学 特点： T1/2与剂量无关 排泄代谢物的成分与剂量无关 AUC与单剂量成正比 尿中药物的量与单剂量的总量成正比 在剂量较宽的范围内, 平均稳态血浆浓度与所给剂量成正比 服用单剂量后, 尿排药量随AUC的改变而改变,二药代动力学基本参数及房室模型分析,零级速率过程：药物从房室1到房室2的转运在任何时候为恒定且与药物浓度无关。如以恒定的速度静脉滴注 受酶活力限制的速率过程：药物浓度过高而出现饱和现象时 （Michaelis
7、-Menten） 高浓度- 零级速率过程 降解酶饱和 低浓度-一级速率过程 膜载体饱和 特点： 体内药物浓度下降不呈指数关系 排除剂量的50%所需的时间随剂量的增加而增加 AUC与药物吸收量不呈正比 排泄物的组成受剂量剂型的影响 其他药物的竞争性抑制 维持剂量的增加可引起稳态浓度的几倍增加,二药代动力学基本参数及房室模型分析,房室模型 1. 药物在其中均匀分布的身体体腔的理论体积, 体内转运机制相似的部位可归于同一房室，不代表具体器官和组织。 2. 不受生理功能限制，同一房室的各组织药量也不等。 3. 房室划分与器官的血流量, 膜的通透性, 药物与组织的亲和力有关。,二药代动力学基本参数及房室
8、模型分析,一室模型 二室模型 三室模型,一室,中央室,外周室,外周室,中央室,外周室,一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后 血药和尿药的分析 二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。 中央室- 血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体） 周边室-脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等 三室模型：中央室连接两个外周室（浅表和深部）,三. 药物的吸收、分布和排泄,1. 药物吸收：药物（原型药）从给药部位进入血液的过程。 (1)消化道: 胃（面积1m2, 血流150ml/min, pH 1-2) 小肠（面积200m2,血流1000ml/min) 影响因素 药物剂型
9、： 解离度、脂溶性、溶解度、晶型等。 血流： 灌注速率（ml/minml组织） 状况： 胃排空、食物（成分、量、时间）肠蠕动（促进崩解、影响吸收） 转运蛋白： P-糖蛋白 代谢转化： 首过效应 疾病： 痢疾（吸收），库欣病（肠壁增厚，吸收减少） 药物相互作用：金属离子与药物形成复合物，氢氧化铝吸附药物。 种属差异： 肠道菌类型和量，胆汁流量和胆酸生成，组织pH, 首过效应。 年龄和遗传： 发育-代谢酶、胃pH，血浆蛋白结合, 衰老-疾病、肝肾功能、 生 活方式和环境,三.药物的吸收、分布和排泄,（2）呼吸道（鼻腔、喉、气管、支气管、肺） 表面积大，血供丰富，吸收快、无首过效应，要求特殊剂型。
10、（3）舌下及直肠 无首过效应。避免胃肠反应和小儿服药困难。,三.药物的吸收、分布和排泄,2.药物分布：药物由血液运送到机体各组织器官的过程。 （1）组织血流量和亲和力- 灌注速率是限速因素，多少取 决于亲和力。 （2）屏障：血脑（脂溶性）、血-脑脊液、胎盘。 （3）血浆蛋白结合：失活，有效运输 K1 D + P DP K2 （4）蓄积： 连续用药在末梢器官药物浓度逐渐上升。,三.药物的吸收、分布和排泄,3. 药物代谢：药物经过酶促反应，发生结构改变，生成代 谢产物。 反应类型 氧化：脂肪族、芳香烃、N-氧化，O-脱烃，S-氧化 还原 ：偶氮、硝基、羰基、还原脱卤 水解：羧酸酯、氨基甲酸酯、酰胺
11、和酰肼 结合：UDPGA, PAPS,氨基酸，GSH。,药物代谢酶类型,细胞色素P450 (cytochrome P450) 药物代谢转移酶 N-乙酰化转移酶 (N-acetyltransferase) 甲基转移酶 (methyltransferase) 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransferase) 磺基转移酶 (sulfotransferase) 谷胱甘肽巯基转移酶 (glutathione S-transferase) 酯酶 乙酰胆碱酯酶 (cholinesterase) 对氧磷酸/芳香酯酶 (A-esterases) 脱氢酶 乙醇脱氢酶 (al
12、cohol dehydrogenase) 乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase) 氧化还原酶 单胺还原酶 (monoamine oxidase) 超氧化物歧化酶 (superoxidase) 过氧化氢酶 (catalase),药物体内生物转化过程,Conjugate Conjugating agent Conjugating agent Phase II (GST, UDPGT) Phase II (GSH, UDPGA, SO42-) Xenobiotics Metabolite Excreted Phase I(P450) Oxidation Cytotoxicity
13、 Reduction Mutagenicity Hydrolysis Carcinogenecity,CYP450的组成及分类,Cytochrome P450 底物和分子氧的结合部位，决定底物和产物的特异性。 Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase Cytochrome b5 reductase 参与CYP450催化反应的电子传递 Phospholipid 可加速电子传递，提高 CYP450的氧化作用,CYP450的分布,分布： 哺乳动物：肝脏为主（微粒体、线粒体、核）、肺、皮肤、小肠黏膜、结肠、 肾上腺、 肾脏、睾丸、卵巢、脑、淋巴细胞、前
14、列腺等。 非哺乳动物：植物、细菌、昆虫、真菌等。 分布的选择性与外源物进入机体的途径和代谢转化、排泄密切相关，利于CYP450生理功能的发挥。 肝外组织 脑P450: 表达低（为肝脏1-10%），参与神经递质和类固醇的合成降解（性发育和功能） 小肠 P450: 含量高，对诱导剂敏感，参与药物的生物转化 催化反应及机制: RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP + H2O 反应类型： 氧化（羟化、环氧化、脱烃、脱氨、脱硫、脱卤）还原（硝基、偶氮、卤代） 内源性底物：类固醇激素、脂肪酸、胆酸、花生四烯酸、维生素类、前列腺素等 外源性底物：药物、致癌物、致突变物、抗氧化剂、农
15、药、有机溶剂、生物毒素等,四.药代动力学和药效动力学,药代动力学（PK）：阐明药物在体内的吸收，分布和排泄 和生物转化。 药效动力学（PD）：描述药物浓度和效应的关系。 研究意义： 1.药物在体内过程的处置特性（药代动力学参数） 2.推论产生效应的受体或作用部位的药物浓度 3.制订临床合理用药方案的参考（年龄，疾病，合并用药，长期用药的疗效异常）,四.药代动力学和药效动力学,研究内容 主要研究受体部位的药物浓度和效应的关系（血药浓度和效应） 药效动力学模型药效动力学模型 线形模型（直线关系）： E = SC + E0 E =效应强度，C =药物浓度，S =直线斜率，E0 =给药前效应值 可预报给药前药物效应是否为0，但不能预报最大效应 对数线形模型： E = SlogC +1 (经验常数) 可预报最大效应的20%-80%之间的药物效应，但不能预报药物为0时间和最大效应。 最大效应Emax模型：较宽范围内的浓度效应的关系。适应药物效应随浓度呈抛物线增加，可预报最大效应和无效应，较为符合临床观察结果。,四.药代动力学和药效动力学,结合模
