基于“中药溶液环境”的膜分离理论、技术与应用创新课件

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1、基于“中药溶液环境”的 膜分离理论、技术与应用创新,郭立玮 南京中医药大学 2016年8月26日，上海,中国高等中医药教育摇篮 中药学国家级重点学科,通过下述项目资助,研究目的 采用膜技术从中药水提液中获取药效物质 面临问题 为什么选择中药水提液？ 为什么选择膜技术？ 古老的中药水提液如何与现代膜科技接轨？,一、如何从水提液中科学、经济地获取药效物质，是中药制药行业亟待解决的关键技术,中药本身是人类临床实践的积累，以煎服的汤剂为主的中药剂型，显示了从中药水提液中获取药效物质最能体现安全性与有效性。 目前国内绝大多数中药厂家以水煎煮为基本提取工艺。 中药水提液应是现代中药创制的主要途径之一。,卫

2、生部药品标准（中药成方制剂）收录,项目研究背景,二、膜技术对中药制药工业战略转型升级的重要作用,膜技术以先进分离材料为载体，因具有节能、环保、高效等特点，是国际公认的本世纪最有发展前途、具战略意义，也是我国中药制药工业亟需推广的高新技术。 （1）研发创新中药 （2）改造传统工艺 （3）降低能耗 （4）保障产品安全 （5）污水处理,项目研究背景,中药药效物质的整体、多元性对传统制药分离技术的挑战,中药药效物质化学组成多元化，而又具有多靶点作用机理，是一个具有大量非线性、多变量、变量相关数据特征的高度复杂“天然组合化学库”（Natureal Combinnatorial Chemical Libr

3、aries，NCCL）。 其整合调节作用在整体、器官、组织、细胞等多个层次发生，至少就目前而言，用药理模型来筛选可代表中药复方整体作用的化学成分几乎不可能。,中药复杂系统的组效关系示意图,项目研究背景,中药成分的分子量分布与膜的筛分原理,基于膜的筛分机理，可在基本保持水提取传统工艺的基础上，依据中药有效成分的分子量分布特征，将药效物质作为一组特殊的化学药物整体进行集群筛选。,项目研究背景,三、中药制药分离工程科学面临的困惑 对中药水提液体系认知的滞后,“溶液环境”：溶液体系的粘度、pH、离子强度等特征性质对膜表面性质有直接影响，还会改变物料中待分离微粒或大分子溶质的性质，从而影响膜的分离性能。

4、膜过程与溶液环境密切相关。 膜传质机理和传质模型是膜应用的基础、科学家们建立了各种数学模型针对膜通量和膜污染进行阐述。,关于中药水提液的膜传质机理与数学模型国内外未见文献报道。,膜通量衰减图,宏观认识：中药水提液由混悬液、乳浊液与真溶液混合而成的复杂体系。 化 学 组 成 热力学性质 对分离过程产生何种影响 ？ 电化学性质 缺乏基本的中药物性数据（如密度、粘度、表面张力、导热系数、扩散系数等），凭经验、采用经验方式估算，或用相近物质的物性代替。 导致工艺技术选择或设计的“失真”甚至失败，使中药生产的规范化、现代化难以付诸现实。 中药生产的基本物料中药水提液组成复杂，因无法以常规传质模型预报、监

5、控待分离组分在膜过程中的运行状态，极易造成膜污染和堵塞，成为膜技术及其产业化瓶颈。,项目研究背景,一、理论与方法创新,理论方法创新一：提出“中药溶液环境”科学假说，构建基于分离性能的中药物料评价系统 任何中药单、复方提液体系都具有特定的“中药溶液环境”。 “中药溶液环境”的宏观性质，可用粘度、pH、离子强度等物理化学参数描述。 此类表征参数，既来源于体系中各种物质的化学组成，又是其中各种物质不同理化性质的综合反馈，必定与体系中影响膜过程的因素密切相关。,面向先进制药技术工程化需求，提出“中药溶液环境”学术思想，创新中药膜分离过程研究模式,通过揭示“理化参数-高分子组成-膜工艺参数”复杂关系，可

6、以精确、易测的“中药溶液环境”指标动态评判膜过程，解决中药物料建立传质模型行业难题。,各数据集之间虽然存在大量的非线性、高噪声、多因子复杂关系。 但运用人工智能技术，可从大量已知数据和实验事实中挖掘规律性。,中药水提液溶液环境与分离过程的相关性研究模式,化学组成：纤维素、淀粉、蛋白质、果胶、鞣质等,郭立玮编著.中药分离原理与技术，p74-75,借助理论化学对简单物质的研究成果，从中抽提出若干参数和概念 通过“速度差”与“场-流”分离科学理论开展数学推导：,建立中药“溶液环境”表征技术系统,提出可科学表征中药水提液体系分离性质的物理化学参数集合 结合来自218种中药体系10000余个膜过程数据的

7、筛选,支持向量网络预报未知样本类别属性的示意图,填补中药水提液微观世界的认知空白；为中药膜技术应用系统优化设计与在线检测奠定基础。,建立中药水提液可与现代分离科学、信息科学接轨的“体征检查表（系统）”，据此可“对症下药”，进行分离工艺设计。,大青叶水提液（原液）粒径分布图,生地水提液（原液）粒径分布图,陈皮水提液（原液）粒径分布图,单味药水提液四种共性高分子物质含量（g/100mL）,复方水提液四种共性高分子物质含量（g/100mL）,中药水提液中的高分子物质组成,高分子物质组成鞣质,高分子物质组成蛋白质,高分子物质组成果胶,高分子物质组成淀粉,理论方法创新二：引入“计算机化学”现代信息技术，

8、建立探索中药膜过程复杂规律的研究模式,建立数据库，并针对中药膜过程所具有的复杂数据特征，形成一整套信息处理流程，为破解中药膜过程“黑闸”提供新方法。 样本可靠性评估 最佳变量组合优选 定性和定量数学建模,面向中药复杂体系的陶瓷膜污染机理研究方法技术路线,综合应用20多种算法有效解决中药体系膜过程复杂数据特征问题。 辅以采用分子模拟手段构建的中药膜分离过程传质模型和静态吸附模型，开展基于“中药溶液环境”的“理化参数-高分子组成-膜过程特征”相关性研究。,主菜单系统,主成份分析图,陶瓷膜精制中药的膜污染预报与防治系统V1.0.,含油水体膜过程数据管理 与数据分析系统V1.0.,研发软件针对不同中药

9、体系实现 “表征参数检测-膜污染预报-提供优化治理方案”的个体化膜污染控制模式。,确认：淀粉、果胶、蛋白质、鞣质4种物质是中药膜过程的主要污染物质,中药“溶液环境”表征技术 膜传质特性和动力学行为 傅立叶转换红外光谱,高分子物质 物理化学参数 膜过程参数,膜污染度主要影响因素是表面沉积阻力、膜堵塞阻力、粘度； 粘度与表面沉积阻力相关系数达到0.906； 果胶含量与粘度最相关。,中药成分分子结构 膜微结构,中药膜污染研究取得突破性进展，对膜污染的防治与再生有重要指导意义,理论方法创新三：引入定量构效关系模型，阐明中药膜分离机理，开辟中药多元成分“溶液结构”新研究领域 （1）针对中药成分分子量与膜

10、孔径不兼容问题，以定量构效关系模型优选超滤膜孔径,多变元QSAR/QSPR方法,五种超滤膜的构效关系模型,九种化合物的分子结构参数,（2）以分子模拟方法探索中药体系大小分子的动态表现及其对膜过程的影响,将分子模拟技术引入中药制药工程领域，以原子水平的分子模型来模拟中药分子的结构与行为、分子体系的各种物理化学性质。 采用探索多尺度复杂现象的有效方法，借助原子力显微镜等手段发现中药复方及其模拟体系中多种成分具不同的三维结构与粒径分布；并对果胶、淀粉等高分子与小檗碱的聚集体进行了分子模拟。,黄连解毒汤水提液的粒径分布在 02000nm，虽然范围较大，但92.61%颗粒物质粒径分布在 0410nm，这

11、与综合模拟体系粒径分布范围基本一致。,黄连解毒汤水提液的粒径分布,揭示中药膜过程的化学工程科学问题,小分子物质在膜过程中的透过竞争 高分子物质对小分子物质的吸附、包裹 中药成分的空间结构与膜孔径的位阻作用,中药成分分子结构特征与膜孔径（微结构）的相关性 开辟中药溶液结构研究领域,国内外知名学者引用、评价,二、技术创新,针对中药膜技术工程化应用瓶颈，构建面向“中药溶液环境”的“中药膜过程优化”技术集成 中药水提液含有大量微细药渣和淀粉、多糖、胶体等高分子物质，在分离操作时，膜极易被污染和堵塞，造成膜通量锐减，以致不能正常运行。 针对“中药溶液环境”的上述复杂特征，通过料液预处理、膜组件结构改进、

12、操作条件优化、专用膜清洗方法等多项技术创新与集成，从膜过程前、中、后三环节入手，有效解决中药膜领域普遍存在的“膜污染”共性关键问题，实现了高渗透通量和高分离因子的统一，为膜分离技术用于中药工业化生产提供了可靠保障。,技术创新一：基于“中药溶液环境”优化机理，建立物料预处理技术 离心 絮凝 调节pH 调节离子强度,针对溶液环境中共性高分子物质和小分子物质在膜过程的迁移，建立传递数学模型,不同预处理的中药复方（黄连解毒汤）的时间-通量曲线,不同预处理技术对黄连解毒汤中高分子物质截留率与小分子成分透过率（%）,形成了可调控中药水提液中不同共性高分子物质的多种预处理技术组合 预处理提高膜通量的主要作用

13、：降低降低膜堵塞阻力和浓差极化阻力 据此所提出的中药浸膏得率调控方法，已用于中药提取物与新药研发获授权专利4项，新药临床批件2项,预处理技术对于中药水提液中高分子成分具有选择性,授权专利 假奓包叶提取物及其制备方法和用途. 朱华旭, 段金廒, 张启春, 唐于平, 闵知大. ZL201010572131.9. 夜香牛的黄酮类活性部位及其制备方法和应用. 朱华旭, 潘林梅, 唐于平, 段金廒. ZL200910025080.5. 一种治疗冠心病心绞痛的中药复方巴布剂及其制备方法. 朱华旭, 潘林梅, 郭立玮, 付廷明. ZL200610088005.X. 一种治疗慢性支气管炎的中药组合物及其制备方

14、法. 郭立玮, 张龙, 卞慧敏, 文红梅, 潘林梅, 陈峰, 袁铸人, 沈强. ZL200510095432.6. 临床批件 止咳平喘软胶囊，中药第六类，临床批件号: 2007L05129. 止咳巴布贴膏， 中药第六类，临床批件号: 2007L05128.,技术创新二：基于外加场强化原理，建立超声（微波）- 膜分离耦合技术,将超声波、微波作用引入中药膜过程 通过改善膜面水力学条件 强化膜传质和延缓膜污染 大幅提高膜效率 （1）提高陶瓷膜微滤通量30%以上 （2）有效降低膜污染总阻力 控制膜表面污染效果更为显著 授权专利 中药液体制剂的陶瓷膜分离在线耦合超声方法. 潘林梅, 郭立玮, 黄敏燕,

15、朱华旭, 倪荷芳. ZL200910033101.8. 内置超声器的陶瓷膜分离设备. 潘林梅, 郭立玮, 黄敏燕, 朱华旭, 倪荷芳. ZL200920255525.4. 一种用于中药提纯的一体化微波萃取-超滤膜分离器. 樊文玲, 李磊, 郭峰, 郭立玮. ZL200920233721.,技术创新三：针对中药膜动力学过程及膜污染物理化学特征，建立专门中药膜污染防治技术,通过中药膜过程临界通量测定，精确监控膜污染形成，预报最佳膜清洗时间点。 通过中药膜专用清洗流程、高效清洗剂独特配方（含有阻垢剂、杀菌剂等）的研发，建立针对中药物料的特种膜清洗方法。,三、应用创新,构筑以膜技术为核心的中药“清洁生

16、产”应用流程，实现中药产业升级 常规中药生产“水醇法”工艺能耗高，乙醇消耗大，生产周期长，质量不稳定- 与常用中药提取分离工艺比较，膜工艺技术： （1）以水为基本溶剂，保留了中医传统用药特色； （2）无有机溶媒污染，产品后续成型性好； （3）装置设备和工艺操作简单，易放大，可实现连续和自动化操作； （4）普遍适用于中药及天然药物。,应用创新一：建立以膜分离为核心的新型中药精制技术，对传统 “水醇法”形成突破,根据不同物料“中药溶液环境”所具有的分子量分布特征，可选择一定孔径的微滤/超滤膜，替代水提醇沉工艺除去大分子杂质以对中药进行精制，并系统开展了膜适用性、膜设备选型、膜工艺过程优化等产业化关键环节的研究 按照国家CFDA的中药新药注册要求，开展膜技术对产品质量、安全性和有效性的评估，形成安全、有效、稳定、可控的中药生产新技术。 “银香颗粒”、“糖渴清” 分获新药证书和临床批件。,各样品的特征图谱图,各样