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1、呼吸内科抗生素的使用,同济医院 占明,抗 菌 药 物,抗生素的作用机理,1/干扰细菌细胞壁的合成 2/损伤细菌细胞膜 3/影响细菌蛋白质的合成 4/抑制细菌核酸的合成5/抑制细菌叶酸代谢,内酰胺类的抗菌机制：,内酰胺类抗生素是一类最常用的抗菌药物，它们的化学结构中均有内酰胺环，作用机制都是抑制细菌细胞壁的肽聚搪合成。属于繁殖期杀菌剂。 1抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs）。 2激发细菌自溶酶（autolysins）活性，促进菌体裂解死亡。,内酰胺类包括：,青霉素类 头孢菌素类 内酰胺酶抑制剂 头霉素类 碳
2、青霉烯类 单环菌素类,青霉素类,基本结构： 母核 7-氨基青霉烷酸：由噻唑环（A）和内酰胺环骈合 而成-抗菌活性 侧链 ，主要参与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性。 1.青霉素G(天然) 2.半合成青霉素类：耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌青霉素 主要用于G-菌的青霉素类,1.青霉素G(天然),由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药 钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故需现用现配。 主
3、要优点：杀菌作用强、毒性低。缺点：不耐酸（口服不易吸收）、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。,抗菌谱：为快速杀菌药,链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM 或GM合用。 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎：大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。 螺旋体引起的感染：钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。 G+杆菌引起的感染：破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。 肺炎球菌感染：如大叶性肺炎、中耳炎等,不良反应
4、,1.过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 防治措施： 1、详细询问过敏史： 2、皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后 再用者，或用药过程中批号更换时作皮 试，反应阳性者禁用。 3、严格掌握适应症，避免滥用和局部用药 4 、避免饥饿时给药，注射后观察30分钟,5、青霉素现配现用 6、做好急救准备。一旦出现过敏性休克 、立即停药，撤掉包括输液器等所有液体。同时另外迅速建立起静脉通道以备急救。 、肾上腺素：0.51.0mg，
5、肌注。严重时静脉推注甚至心内注射，必要时重复使用。 、糖皮质激素，强大抗炎作用。地塞米松10mg静脉推注或者是甲强龙40-80mg，必要时量可以加大。减量要慢。 、抗组胺药物：如非那根25-50mg肌注。 、对症处理：吸氧、人工呼吸、同时输液补充血容量，给予升压药如多巴胺，注意防治急性肾功能衰竭等。 2.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。 3.局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。 4.水电解质紊乱 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。,2.半合成青霉素类,耐酸不耐酶青霉素： 青霉素V（苯氧甲青霉素），广泛使 用的口服抗菌药，但口服
6、抗菌弱，不宜 用于严重感染。 容易耐药。,耐酶青霉素： 通过青霉素化学结构的侧链，通过空间位置障碍作用保护了 内酰胺环主要用于产青霉素酶的葡萄球菌感染, 第一个耐酶青霉 素是甲氧西林（新青霉素）。 耐酶，对产酶金葡菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阴性菌无效. 不耐酸，一般只肌肉或静脉给药。抗菌作用不及青霉素G。 双氯西林氟氯西林氯唑西林苯唑西林（新青）甲氧西林(新青） MRSA：甲氧西林（或苯唑西林）主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。金葡菌对本药显示除特殊耐药，具有广谱耐药性，一旦耐药，则与内酰胺环无关，系产生了新的PBPs所致，该菌株将对所有内酰胺类抗生素耐药，对氨基糖苷类、大环内
7、酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，唯对万古霉素敏感。 治疗：首选替考拉宁、万古霉素、去甲万古霉素加利福平或氨基糖甙类。替代：氟喹诺酮类、碳青霉烯类。,广谱青霉素：对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。 氨苄西林： 对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有 效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉 素G有交叉过敏 阿莫西林： 抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍。耐酸 力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药 浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。,抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林、磺苄西林
8、、哌拉西林等。 特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和 变形杆菌作用强 哌拉西林(氧哌嗪青霉素) 对革兰阳性菌的作用略低于氨苄西林，但对绿脓杆菌、变形杆菌和肺炎杆菌等的作用明显地较氨苄西林、羧苄西林及磺苄西林为强。对厌氧菌、肠球菌和部分沙雷菌也有效。对金葡菌一般有效，但对能产生内酰胺酶的金葡菌则完全无效。 临床主要用于绿脓杆菌及其他敏感的革兰氏阴性杆菌所致的肺炎、败血症、呼吸道、胆道和泌尿系统感染、亚急性心内膜炎及化脓性脑膜炎等。,主要用于G-菌的青霉素类 美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。,头孢菌素类,基本结构： 母核 7-氨基头
9、孢烷酸（7-ACA） 含内酰胺环抗菌活性 侧链 与抗菌谱，杀菌力， 对内酰胺酶的稳定性等有关。 为半合成抗生素，与青霉素相比优点 化学结构相似，均有一个内酰胺环。但对内酰胺酶的稳定性比青霉素类高 理化特性相似，抗菌机制相同。但抗菌谱比青霉素类广 抗菌作用比青霉素类强。 耐酶。 过敏反应较少，可口服等,头孢菌素类药物,第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（）。 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。 第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,特点,对G+菌：第一代第二代第三代 对G-菌：第三代第二代第一代 肾毒性
10、：第一代第二代第三代（无） 对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效，对-内酰 胺酶高度稳定,一代头孢,对G+菌（除VRE、MRSA外）有良好作用（CAP常见病原菌可首选） 对G-菌作用差 对-内酰胺酶稳定性差 半衰期短、不易透过血脑屏障 有一定肾毒性（肾功能不全慎用） 头孢氨苄（4号） 头孢唑啉（5号） 头孢拉定（6号） 头孢羟氨苄,二代头孢,兼顾G+及G-菌 对-内酰胺酶稳定性增加 半衰期较短，无显著肾毒性（由于副作用小，且对G+效果佳，故常用于儿童感染，常用头孢呋辛，口服的有头孢克洛） 头孢呋辛： 对多数G+菌有较强抗菌作用，对G-菌作用较头孢唑啉强。能通
11、过血脑屏障，为治疗化脓性脑膜炎选用药物。 头孢克罗：对G+菌抗菌活性较头孢氨苄强，对大肠、肺炎杆菌，奇异变形杆菌与头孢羟氨苄相仿,三代头孢,1、对G-菌作用强（横隔以上感染如HAP，COPD，支扩等常见病原菌效果好，其中头孢他啶具有最强，最可靠的抗绿脓杆菌作用。横隔以下感染如胆道感染，肠道感染效果佳如头孢哌酮） 2、对G+作用大多较差（但头孢三嗪抗阳性效果尚可，其半衰期8H，可一天一次用药） 3、对-内酰胺酶高度稳定。其中头孢哌酮对-内酰胺酶稳定差 ，经胆道排泄，但对绿脓杆菌有较好作用。 舒普深（头孢哌酮-舒巴坦）：-内酰胺酶稳定，增强对绿脓杆菌的作用 4、胆汁（头孢哌酮，头孢三嗪均由肝胆系统
12、排泄），脑脊液（头孢三嗪最高）中浓度高 5、基本无肾毒性,四代头孢,1、对细菌通透性及组织渗透能力增加。 2、抗菌机制独特，除与大肠杆菌PBP1结合外，与PBP3亲和力强，抗菌活性增强。 3、对-内酰胺酶稳定性增加，对产ESBL细菌的抗菌活性较头孢他啶强。 4、 增强对革兰阳性抗菌作用。 5、有较强抗铜绿假单胞菌活性。 头孢吡肟（马斯平） 头孢吡罗,细菌产生耐药的机制,细菌细胞壁通透性下降-碳青酶烯类具有极强的穿透力，所以抗菌活性强 细菌细胞上抗生素靶位改变 产生各种水解酶或修饰酶以水解或修饰抗生素- 内酰胺酶抑制剂针对内酰胺酶而发挥作用，从而保护了抗生素的活性。耐酶抗生素或是内酰胺环稳定性高
13、（碳青酶烯类头孢青霉素）所以活性就更强。,ESBL：超广谱内酰胺酶 三代头孢菌素因为拥有氨基噻唑甲氧氨基侧链来对抗导致早期内酰胺类抗菌素耐药的内酰胺酶，人们认为这些抗菌素不可能与内酰胺酶的活性部位结合，将它们称为“超广谱内酰胺类抗菌素” ，所以把能水解这些“超广谱内酰胺类抗菌素”的内酰胺酶叫作“超广谱内酰胺酶” ESBLs+阳性菌为产超广谱- 内酰胺酶的细菌，对大多数抗生素耐药。 首选：泰能+-内酰胺酶抑制剂 替代：头霉素，或联合用药，-内酰胺类/酶抑制剂（必须给予相当高的剂量）。环丙沙星、阿米卡星根据药敏结果进行选择。,产AmpC酶细菌 AmpC酶是导致其对新型广谱内酰胺类抗菌药物产生耐药性
14、的重要原因。 AmpC酶是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶，能水解1、2、3代头孢菌素及单酰胺类抗生素，故产AmpC酶菌株具有多重耐药的特点。该酶可以在同种或异种菌间进行传递，引起医院感染的暴发流行。随着三代头孢菌素的广泛使用，产AmpC酶肠杆菌科细菌在老年患者中的感染越来越引起临床的重视。 首选：泰能，第四代头孢菌素，如头孢吡肟 替代：氟喹诺酮类、氨基糖甙类。,内酰胺酶抑制剂,特点：1、本身无或只有较弱抗菌活性，但作为自杀性底物能与-酰胺酶不可逆结合，从而保护了抗生素的活性，增加了抗生素的药效。 2、酶抑制剂对不产酶细菌无增强效果 3、与抗生素联合使用需有
15、相似的药代动力学特征，有利于更好发挥协同作用。 克拉维酸（棒酸）：阿莫西林+克拉维酸，临床最常用的针对CAP的药物 舒巴坦，化学稳定性及抗菌作用优于克拉维酸：头孢哌酮+舒巴坦（舒普深），对G-及绿脓均有良好的作用；氨苄西林+ 舒巴坦（优力新）。 他唑巴坦，舒巴坦衍生物，作用更强：哌拉西林+他唑巴坦（特治星）。,碳青霉烯类,碳青霉烯类是迄今已知的抗生素和抗菌药物中抗菌谱最广，抗菌作用最强的一类抗生素。 特点：1、对PBPs对亲和力极强 2、对-内酰胺酶高度稳定(包括耐第三代头抱菌素的超广谱酶 和I类头抱菌素酶)，本身尚有酶抑制作用。并对其他-内酰 胺类无交叉耐药 3、广谱，几乎包括所有临床常见病
16、原菌（需氧G+、G-及厌氧 菌有双重抗菌作用） 4、强效，对于G+，比一代先锋强4-8倍，对于G-如绿脓的作用 相当于头孢他啶 5、明显的抗生素后效应作用，细菌短暂接触抗生素后，细菌 仍长期受抑制。常用药物：泰能（亚胺培南+西司他丁）， 美罗培南（美平），比阿培南等。,亚胺培南： 抗菌谱广，对多数葡萄球菌属，多种链球菌均敏感 对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强 对脆弱类杆菌活性最强 对嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。 美罗培南：（美平，倍能等） 抗菌作用增强，不良反应较亚胺培南小。 在脑膜炎病人脑脊液中可达到有效浓度。 用于细菌性脑膜炎疗效优于头孢噻肟对于CNS感染效果好 芽窄食假单胞菌耐药。 帕尼培南：（克倍宁） 抗菌作用与亚胺培南相似。 对窄嗜假单胞菌耐药。 对各种细菌有12h的抗生素后效应。,大环内酯类,对一般细菌（G+，G-）引起的肺部感染较强 对非典型病原体如内酰胺类无效的支原体，衣
