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1、1,天然药物活性成分研究,2,活性成分：是指植物、动物、微生物以及矿物等各种天然药物体内存在的对人体生理活性有影响的物质。如：植物中的黄酮、皂苷、生物碱等，动物体内的多肽、激素等。,3,第一节 天然药物的研究开发程序 开发新药包括5种形式： 1.经过文献资料或民间用药的调研并通过现代药理学的筛选研究，发现某种天然药物具有药用价值，然后将其开发成新药。,4,2.已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，将其开发成新药。,5,3.在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现
2、有的新药改变剂型。,6,4.在基本搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药，采用这种方法开发的新药具有药品的均一性较易控制、临床疗效稳定、质量得到保证等优点。,7,5.通过天然药物中的有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体，这些单体往往具有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用大，无法将其开发成新药，但他们具有潜在的药用价值，称为先导化合物。通过先导化合物的研究进而发现有药用价值的化合物。,8,第二节 天然药物中活性成分的研究方法 一、调查研究 1.临床调查 2.药材调查 3.文献查阅,9,中药创新药物的发现与研发 中药作为我国的
3、传统医药，不仅为我国人民的健康事业做出了巨大贡献，而且也是我国医药产业的三大支柱之一，在经济发展中发挥了重要的作用。自从我国加入WTO以后，长期依赖于仿制的化学药物的发展受到了很大的冲击，而具有我国自主知识产权的中药迎来了新的发展机遇，特别是近年来西方国家包括美国、加拿大、欧盟、澳大利亚等对传统药物和植物药的普遍重视和注册政策的调整，给中药进入国际市场提供了一个良好的契机。,10,因此，中药将成为我国医药产业新的增长点，中药新药研发也将成为我国创新药物研发的重要方向。自1985年实施药品管理法以来，中药新药的研发一直是新药研发中最活跃的领域，至今已有近3 000个中药新药获准上市。在这些品种中
4、，以中药复方为主，占近60；改变剂型约占35；有效成分、有效部位新药不到5。分析目前中药新药研发的现状，主要存在着以下问题：,11,(1)低水平和高水平重复现象严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药：目前我国药品法定标准包括中华人民共和国药典、中华人民共和国卫生部药品标准、国家食品药品监督管理局对地方标准和保健药品整顿后发布的国家中成药标准汇编以及国家药品标准等收载的中成药品种达一万多种，几乎覆盖了各种疾病用药。而目前申报的中药复方新药即中药、天然药物注册分类的第六类新药，几乎都在原来处方的基础上进行加减，其疗效、制剂和质量控制水平都没有明显的提高，被业内人士称为低水平重复。,12,所谓高
5、水平重复，即新药的研发水平很高，如有效成分新药或有效部位新药，但每个新药的申报单位有很多家，如丹参总酚酸及其制剂、红花总黄色素及其制剂、羟基红花黄色素A及其制剂等，每个新药都有多家申报，有些甚至有十多家申报；人参中主要有效成为皂苷类，人参皂苷Rg3是第一个开发成为一类新药的皂苷，其他单位开发了Rh、Re 等皂苷，目前还有一些其他皂苷正在开发中。,13,诸如此类例子很多，造成这种现象的主要原因是缺乏创新，研究单位都从文献上找新药的选题，发现文献报道某个中药的成分能够纯化到有效部位或有效成分，而且有一定的药效，很多机构都同时立项进行研发，造成大量资源的浪费，结果都没有知识产权保护，这是目前严重缺乏
6、真正创新的、具有独立知识产权的高水平中药新药的重要原因。(2)疗效差、剂型落后、质量难以有效控制：目前申报的大部分新药，由于没有经过筛选过程，其疗效很差，或者与上市的中成药没有明显的差别。大部分新药研发单位不重视药物的疗效，只重视新药证书和生产文号，所以进入新药研发的品种，不管疗效如何，最终都取得新药证书和生产文号。,14,这固然与我国目前药品销售不重视疗效，只重视手段有关，但低水平重复也是造成这种现象的重要原因。目前中药的制剂水平从剂型到制剂研发水平均非常落后，既使是一些先进的剂型，其研发水平也很落后。目前中药制剂学的研究基本上只停留在能够做成某种剂型的水平，很少研究其溶出度、体内的药代动力
7、学。但近年来的研究表明，大部分中药的成分特别是传统认为生物利用度较好的水溶性成分，如大部分苷类成分，其生物利用度非常低，既使在复方中也一样。因此，进行中药新药的制剂学研究包括主要成分溶出度、药代动力学研究，对于提高中成药的疗效非常重要。目前中药新药的申报，对其质量标准基本上要求有1味药物成分的含量测定和13药味的定性鉴别，所以新药研发基本上都是按照这个原则进行，这对于中药复方制剂特别是处方较大的复方制剂是远远不够的，其他没有定性鉴别的药味，可加可不 加，造成市场上出现劣质药品的局面。因此，目前大部分中药复方制剂的质量标准难以有效地控制药品的质量。,15,(3)仿制药充斥市场：专利到期后药品的仿
8、制是世界各国都允许的，是降低药品价格的主要途径，我国放开药品仿制，本身无可非议，但在管理和实施上存在着很大的问题，促使药品生产企业不重视创新，只重视眼前利益，导致仿制药品充斥市场，严重影响了创新药物的发展。,16,(4)大部分新药品种未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”：我国1985年以来上市的近3 000个中药新药大部分未产业化，仅少数产业化，极少数形成产值过亿的所谓中国的“重磅炸弹”，如丹参滴丸、地奥心血康、步长脑心通、通心络胶囊等。主要原因为：其一，研发的新药品种大部分为低水平重复，没有特色，缺乏市场竞争力；,17,其二，企业研发或转让新药缺乏市场调研，很多新药取得文号后，就搁置
9、在档案室里。药品作为预防、治疗和诊断疾病的物质基础，直接关系到人民的身体健康，追求更好、追求完美是药品发展的必然趋势。国际大型制药集团每年投入巨额资金进行新药研发，每个新药的上市都给企业带来巨额的利润，药品知识产权是各国知识产权谈判的重要内容之一，这些都说明创新药物对医药产业发展的重要性。因此，创新药物的研发今后也必将成为我国药品研发的主要方向。,18,12 中药创新药物的定义 创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中新的物质。中药是我国的特色，对于中药创新药物的定义至今没有定论，但国家科技部、发改委在创新药物项目评审中基本上有一个概念，主要是指有效成分新药和有效部位新药，SFDA药
10、品审评中心在新药审评中也有一个创新药物概念，也是指一类新药和五类新药。因此，我们认为中药创新药物是指首次上市的从中药和天然药物中提取的有效物质，包括有效成分和有效部位及其组成的复方制剂。按照现行药品注册管理办法，即首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂(一类新药)、首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效部位及其制剂(五类新药)。,19,2 中药创新药物的发现 “安全、有效、稳定、可控”是药品的四大要素。药品的研发首先必须针对某种疾病，从大量的化学物质、中药、天然药物中筛选出具备上述四大要素的物质，才能进人新药研发。中药尽管有两千多年的临床使用历史，但临床上基本都是以复方配伍
11、使用，各种中药的疗效包括复方的疗效如何，没有确切的数据，作为药品进行开发，仍需要进行大量的筛选。因此，新药的发现是中药创新药物研发的必需过程。而我国目前中药新药的研发极少经过发现过程，这也是我国缺少疗效独特的中药创新药物的重要原因。,20,21 新药发现的过程 根据国内外新药发现过程结合我国中药新药研发的特点，总结新药发现过程见图1。其发现过程详细介绍如下： 211 样品的选择与制备新药的发现从样品的收集开始。为了提高目标的命中率，可根据文献古籍调研，从民族、民间药物、临床名方、老药和国外天然药物中选择筛选样品，收集样品，进行基原鉴定，也可选择天然产物进行大规模筛选。样品收集后进行提取，或采用
12、溶剂粗分成几个部位，得到粗提物。,21,212 活性筛选根据拟开发药物的适应症，采用体外或体内的方法对提取物进行活性筛选，如果提取物有明显的活性，即进入下一程序；如果提取物没有明显的活性，先贮存在样品库中，供其他活性筛选。 213 活性跟踪的化合物分离、结构鉴定以及有效部位、有效成分、活性先导化合物的发现采用溶剂方法或色谱方法对粗提物进行进一步分离，最好能够按化合物类型进行分离，有利于有效部位新药的发现；,22,对分离后的各个部分进行进一步的活性筛选，发现活性部位；采用色谱方法对活性部位进行化合物的分离和结构鉴定；对分离的化合物进行活性筛选。在此筛选过程中，有时会发现某一部位活性很强，但进一步
13、分离成单体化合物后活性没有提高，甚至降低的现象，这可能是由于中药的各成分之间存在着协同作用导致的。这时可以把相应的活性部位研发成为新药，即有效部位新药。如果发现某一单体化合物活性很强，具有临床应用前景，就可以把单体化合物研发成为新药，即有效成分新药。但在活性成分研究中，大部分情况是分离的化合物具有一定活性，但活性不太强，或毒性很大，没有临床使用价值，这类化合物被称为活性先导化合物，可进人结构改造程序。对于没有活性的化合物，将其贮存在样品库中，供其他活性筛选。,23,214 先导化合物的结构改造、构效关系研究与新化学药物的发现 如前所述，天然产物中发现的大部分化合物没有直接临床应用价值，但为创新
14、药物发现中先导化合物的主要来源。对于活性筛选发现的活性先导化合物，必须进行结构改造和构效关系研究。通过系统的构效关系分析，进一步设计并优化活性化合物，再通过活性筛选，直至发现具有临床应用价值的化合物，从而进人新药研发阶段，最后成为化学药的一类新药。,24,目前国际上多数创新药物都是通过这一途径发现的，从国际上申请的专利也可以看出，一般一个活性化合物，其合成的衍生物都在数十个，甚至上百个。而在我国，天然产物研究与合成是基本脱节的，从事天然产物研究的人员大多不懂合成，从事合成的人员对结构改造也不感兴趣，这也是我国极少发现新的化学实体药物的主要原因之一。另外，近年来的大量研究表明，中药或天然药物的成
15、分在体内极易产生代谢，从其代谢产物中发现活性成分，也是创新药物发现的一个重要途径。,25,22 中药创新药物发现的新方法、新技术中药创新药物发现的新方法、新技术包括“基于细胞、靶酶、亲和色谱、分子烙印技术、生物芯片等的高通量筛选技术”、“多维液相色谱一高通量筛选一LCMSNMR联用技术”、“LCMSDSHLPCHTS联合技术”等。,26,23 中药创新药物发现的新领域、新途径大部分传统中药是我们的祖先在寻找食物的过程中发现的，因此有“医食同源”或“药食同源”之说。从中国药典收载的常用中药可以看出，大部分中药为草本植物，少数为灌木，极少数为乔木。近百年的中药活性成分研究，从这些草本植物中发现了不
16、少具有临床应用价值的化合物，如麻黄碱、小檗碱、青蒿素等，为现代药物的发展做出了巨大贡献。但大量研究表明，这些草本植物所含化学成分结构简单，基本上都属于天然药物化学或中药化学等教科书上介绍的结构类型，发现新的结构类型、新的活性化合物的难度越来越大。寻找发现创新药物的新领域、新途径是天然药物学家们面临的新课题。根据近二十年来中药、天然药物的研究进展，以下方面将是今后创新药物发现的新途径和新领域。,27,231乔木类植物 高大乔木在传统中药中很少使用，较常用的仅黄柏、杜仲、厚朴、肉桂等lO多种中药，因此其活性成分研究以前开展得很少。近二十年的研究表明，高大乔木中除了含有一些常见结构类型的植物化学成分外，尚含有一些结构类型较新颖、生理活性较强的成分，发现活性成分的机率较高，如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大的乔木。我国有着丰富的乔木资源，特别是热带、亚热带地区的乔木种类非常丰富，这些乔木大部分未进行过活性成分的研究，为新药发现提供了一个很大的空间。,28,232海洋生物 海洋面积约占地球
