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1、第九章,天然药物化学 Nature Medicinal chemistry,生物碱,武汉理工大学制药工程系,Alkaloids,一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine) 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种 植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,鸦片中的吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱抗中毒性休克作用 生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，
2、但是毒性较大，久用容易成瘾,普鲁卡因 procaine (合成品)局麻药,古柯碱 cocaine （可卡因）,指天然产的一类含氮的有机化合物； 多数具有碱性且能和酸结合生成盐； 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内； 多数有较强的生理活性。,分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,生物碱的定义,一、概述,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。 2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。 3.苷 类：以苷的形式存在于植物中； 4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：植物体中的
3、氮氧化物约一百余种。,存在形式,一、概述,命名规则 1. 类型的命名 基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等； 以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。 2.单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,一、概述,分类方法 1.按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱； 2.按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱； 3.按生源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,本 章 内 容,结构特点,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不结合在环内的一类生物碱。,麻黄碱的特点:
4、,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,秋水仙碱 colchicine,治疗急性痛风，并有 抑制癌细胞生长的作用,益母草碱 leonurine,对动物子宫有增加其 紧张性与节律性的作用,二、分类,吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、分类,吡咯衍生物 简单的吡咯衍生物,红古豆碱 cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物 的散瞳等作用,
5、二、分类,吡咯衍生物,野百合碱 monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分类,吡咯衍生物 吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶 indolizidine,一叶萩碱 securinine,二、分类,吡啶衍生物 由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。 分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）,二、分类,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分类,莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环
6、。 分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 古柯生物碱（coca alkaloids）,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,二、分类,颠茄生物碱（belladonna alkaloids）,莨菪碱 hyoscyamine,阿托品 atropine,东莨菪碱 scopolamine,山莨菪碱 anisodamine,樟柳碱 anisodine,二、分类,古柯生物碱（coca alkaloids）,爱康宁 ecgonine,古柯碱 cocaine,二、分类,喹啉衍生物,喜树碱
7、 camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,二、分类,异喹啉衍生物,分：1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型,异喹啉 isoquinoline,二、分类,异喹啉衍生物,1-苯甲基异喹啉型,1-benzyl-isoquinoline,二、分类,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱 thalicarpine,二、分类,原小檗碱型 protoberberine,Labat R.,二、分类,原小檗碱型,二、分类,阿朴啡型,二、分类,原阿朴啡型,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷 morphinane,二、分类,原托品碱型,原托品
8、碱 protopine,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物 属异喹啉类衍生物，重要的类型有： 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类,二、分类,吖啶酮（acridone）衍生物,吖啶,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,吲哚,麦角新碱 ergonovine ergometrine,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,二、分类, 咪唑（imidazole）衍生物,二、分类,(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生物,二、分类,(十二) 嘌呤（purine）衍生物,嘌呤,二、分类,(十三) 甾体生物碱
9、类,贝母碱 peimine verticine,二、分类,(十四) 萜生物碱类,二、分类,(十五) 大环生物碱类,二、分类,(十六) 其他类型生物碱,本 章 内 容,三、理化性质（一）一般性质,（一）一般性质 1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,三、理化性质（一）一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,三、理化性质（一）一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱 （黄色）,三、理化性质（一）一般性质,3.味 觉多具苦味。 4.挥发性多无挥发性，少数具挥发性。 5.旋光性多为左旋光性。 有的产生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液
10、右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质,*酸、碱均为1%。,6.溶解度 (1)游离碱,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 + + ,季铵碱 强 水溶性 + + +,氧化物 半极性 中等水溶 + + +氮,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。 如：,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (2)成盐Alk 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐
11、水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质（二）碱性,（二）碱性 1.碱性的来源,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （1）杂化方式,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,连接供电基团则使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。
12、,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,诱导场效应：碱性降低。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （3）立体因素,叔胺分子碱性降低 但如：苦参碱使碱性增强,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素
13、（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （5）分子内互变异构,N原子处在稠环的“桥头”张力较大,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （5）分子内互变异构 互变异构的条件： 环叔胺分子，氮原子的、位有双键； 环叔胺分子，氮原子的位有-OH； 处于稠环桥头的N，不能异构化。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 碱性强弱：,三、理化性质（二）碱性,比较碱性强弱：,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理）
14、生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。 季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 1.季胺碱的成盐,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 2.含氮杂缩醛Alk的成盐,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 2.含氮杂缩醛Alk的成盐,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 3.具有烯胺结构Alk的成盐,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 3.具有烯胺结构Alk的成盐,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） *稠环桥头N
15、原子不能形成亚胺形式的盐。,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐,N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应,三、理化性质,（三）成盐（Alk成盐的机理） 4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化 1.氧化成亚胺及其盐类：,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化 2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化 3.酰胺化,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化 4.氮杂缩醛的形成,三、理化性质,（五）沉淀反应 用途：鉴别试管、TLC或PPC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。 主要内容： 1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断,三、理化性质,（五）沉淀反应 1.沉淀试剂 金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解 氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色晶形沉淀,三、理化性质
