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1、第四章：心血管系统药物,第四章：心血管系统药物(第二节：抗心绞痛药),概述 第一节： 受体阻滞剂 第二节：钙通道阻滞剂 第三节：NO供体药物 第四节：抗心率失常药物 钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂,习题,A 盐酸地尔硫卓 B 硝苯吡啶 C 盐酸普萘洛尔 D 硝酸异山梨醇酯 E 盐酸哌唑嗪 91.具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂 92.具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药 93.具有氨基醇结构的受体阻滞剂 94.具有酯类结构的抗心绞痛药 95.具有苯并嘧啶结构的降压药,钾离子通道,广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。 因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影
2、响也很大, 同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。,钾通道阻滞剂,延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效不应期。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期 从而使心律失常消失，恢复窦性心律,常见的钾通道阻滞剂,胺碘酮,N-乙酰普鲁卡因胺,司美利特,索他洛尔,盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 盐酸盐,化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常， 作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中毒,钠通道阻滞剂,作用机制
3、 分类,奎尼丁,结构命名 衍生物,奎尼丁衍生物,非对应异构体,结构命名,9S-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 （9S-6-Methoxycinchonan-9-ol）,钠通道阻滞剂分类,根据通道阻滞的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为： Ia类 膜稳定剂，抑制钠离子内流 奎尼丁 普鲁卡因胺 Ib类 缩短复极化，提高颤动阈值 美西律 利多卡因 Ic类 减慢传导 氟卡尼 普罗帕酮,Ic类钠通道阻滞剂,特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用， 明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。,氟卡尼,Ib类钠通道阻滞剂,美西律 利多卡因
4、妥卡尼,美西律 利多卡因 妥卡胺,钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。 治疗作用的二重性因作用机制相似、作用部位不同而形成。,普鲁卡因胺,普鲁卡因胺,普鲁卡因,钠通道阻滞剂的作用机制,主要是抑制Na+内流 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 使其传导速度减慢，延长有效不应期,钙通道阻滞剂,概述 二氢吡啶类代表：硝苯地平 苯并硫氮卓类代表：地尔硫卓 苯烷胺类代表：维拉帕米,本节内容回顾,主要学习内容,重点药物 -硝苯地平 -维拉帕米 -地尔硫卓 离子通道药物 阻滞剂和开放剂 钙通道阻滞剂分类,维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,化学名：a-3-2-(3,
5、4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基- a-异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）,结构特点： 1：一个碱性的中心N原子通过连 接二个烷基而构成的。 2：手性，dL，药用消旋体。,理化性质：白色无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定,NO供体药物 P132,NO简介 NO donor drugs 作用机理 代表药物：硝酸甘油,本节内容回顾,主要学习内容,重点药物 硝酸甘油 NO供体药物的作用机制,同类药物,Na2 Fe（NO）（CN）5,（硝普钠）,Molsidomine,鉴别反应,Nitroglycerin加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生
6、成恶臭的丙烯醛气体,硝基酯的碱水解反应,亲核取代SN2 b-氢消除反应 a-氢消除反应,习 题,下列叙述中哪项与下列结构的药物不符( D ) A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛 E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时 6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用( A DE ) A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然
7、有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性,硝酸甘油（Nitroglycerin),理化性质： 浅黄色油状液体， 中性和弱酸性条件下相对稳定， 碱性条件下迅速水解，其产物 分别为醇、烯类化合物和醛 鉴别反应,化学名： 1，2，3-丙三醇三硝酸酯,临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快，起效快 缺点：连续使用易产生耐药性,同类药物,习 题,NO概述,Furchgott和Zawadzki于1980年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究表明EDRFD的本质即为一氧
8、化氮。 如今 NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美国著名的Science杂志选为“明星”分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食,VIAGRA,NO简介,内源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下与O2结合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并释放出一氧化氮。 NOS根据存在的细胞类型来分共三种 ： 型为神经元型（nNOS），为钙依赖性酶，主要分布在脑组织 型为诱导型（iNOS）, 为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或
9、细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。 型为内皮型NOS（eNOS），为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。,NO简介,NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。 在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。 在中枢神经系统中，NO也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等 NO在免疫功能调节中起着十分广泛而
10、又复杂的作用,受体阻滞剂,概述 受体阻滞剂分类 受体阻滞剂的发展 代表药物：普萘洛尔 受体阻滞剂的构效关系 同类药物,前药原理在受体阻滞剂中的应用,Bopindolol,肾上腺酮类型,受体阻滞剂的构效关系,受体阻滞剂的发展,b肾上腺素受体阻滞剂（又称b-受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。 广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。,Propranolol 的开发,异丙肾上腺素是一个较强的-受体兴奋剂， 1950年美国Lilly公司，3，4-二氯肾上腺素，是-受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。 丙奈洛尔（Pronethalol），无拟交
11、感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。,Propranolol 的开发,在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。,美托洛尔酒石酸盐 P109,结构命名,美托洛尔（Metoprolol Tartrate）,1异丙氨基3【对（2甲氧基乙基）苯氧基】2丙醇（L-(+)-酒石酸盐（2：1）,普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride 又名：心得安 非选择性b受体阻滞剂 临
12、床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。,结构特点 理化性质 取代芳环 对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别） 氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇 手性中心 S构型R构型，药用外消旋体 仲胺 显碱性,习 题,习 题,下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（B） A、为非选择性b受体阻滞剂 B、对热及光稳定 C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体 D、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀 E、主要代谢物为萘酚，以结合方式排泄,概述,存在b1和b2两种受体亚型 前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌。 同一器官可同时存在b1和b2亚型，心房以b1为主，但同时含有1/4的b2受体。在人的肺组织中，b1与b2受体
13、之比为3：7。,b-受体阻滞剂分类,以两种受体亚型亲和力的差异分类 1）非选择性b-受体阻滞剂 同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用； 2）选择性b1受体阻滞剂 3）非典型的b受体阻滞剂,地尔硫卓,1：结构与化学名(地尔硫卓) 2：结构特点(地尔硫卓) 3：光学活性体(地尔硫卓) 4：代谢(地尔硫卓) 5：临床用途(地尔硫卓) 6: Diltiazem的构效关系 7：习题,习 题,下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C） A、分子中含有硫氮杂卓环 B、分子中含有甲氧苯基 C、分子中含有二乙氨基乙基 D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体 E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用,7: Di
14、ltiazem的构效关系,6：临床用途(地尔硫卓),作用： 高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用， 特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用， 临床用途： 临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。 长期服用，对预防心血管意外的发生有效， 无耐药性或明显副作用发生。,5：代谢(地尔硫卓),Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为2560%左右，体内有效期为68hr。Diltiazem可经肝肠循环，,4：合成(地尔硫卓),以2-氨基硫酚与4-甲氧苯基缩水甘油酸酯反应而得,3：光学活性体(地尔硫卓),活性大小顺序为 顺式
15、d-顺式dl-顺式l-反式dl-体 冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性， 临床仅用其d-cis异构体。,2：结构特点(地尔硫卓),Diltiazem为苯并硫氮卓类衍生物， 分子结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体， 反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，,1：结构与化学名(地尔硫卓),（2S-顺）- (+) - 5-2-（二甲氨基）乙基 -2-（4-甲氧基苯基） - 3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮 （2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one,硝苯地平Nifedipine,1：结构与化学名（ Nifedipine ） 2：理化性质（ Nifedipine ） 3：吸收和代谢（ Nifedipine ） 4： Nifedipine临床作用 5： Nifedipine的构效关系 6：研究方向 7:习题,习题,135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（BCDE） A、2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯 B、1，4二氢2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯 C、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水 D、遇光不稳定
