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1、成员：0943606何珊珊 0943609贾雨萌 0943620印颖哲 0943621王金焕 0943709 马 杰,抗乙肝病毒药物,目录,背景介绍,乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。 我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国
2、1-59人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。 传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。,乙型肝炎病毒（HBV）,可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防 乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。 目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类，即干扰素和核苷类药物。此外，一些上市的免疫调节剂及中药也可以作为辅助方法用于乙肝治疗。,治疗,临床治疗药物,作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶，是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸
3、化成三磷酸盐或二磷酸盐形式，他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性，但往往缺乏dNTP3-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3端，后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接，因此常会将合成HBV DNA 负链的反应提前终止。即使具有功能上对应的羟基，其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率非常低，从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。,核苷类似物抗病毒机制,阿德福韦酯 恩替卡韦 拉米夫定,核苷类似物结构：,全国抗乙肝病毒一线用药 中国慢性乙型肝炎防治指南,优点：作为治疗乙肝的主要化学药物，它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗
4、效。与干扰素相比，核苷类药物口服比较方便，副作用比较小。 缺点：核苷类药物并不能彻底治愈患者，且服药时间长，易引起病毒耐药。,核苷类似物,合成路线,品牌名称：贺普丁 生 产 商：葛兰素史克 上市时间：1999年 产品热度： 作用机制：胞苷类似物，能抑制HIV 和HBV 的逆转录酶，在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对DNA 聚合酶也具有抑制作用。,拉米夫定宝刀未老，患者仍可信赖,产品特点：出道时间早，优点为作用较强，已进入医保，尤其适用于E-抗原阳性的病人，在我国上市时间最长，医生有相对成熟的经验；缺点为耐药发生率高。 销量：从2000年的1亿多元上升为2005年的5.5亿元,
5、拆分方法：,拉米夫定合成思路,合成要点： 1, 3-氧硫杂环戊烷的合成 羟基的保护 嘧啶环的合成,路线一：CN 1149571，1995,拉米夫定,优点:原料易得、用于工业化生产。 缺点：该路线是英国葛兰素于1995年在中国申请的专利，其专利保护大大限制了国内的工业化生产，且该路线存在着产品中水杨酸杂质残留的问题，不易达到药品要求。,1,2,3,4,5,路线二：徐凤杰，等.拉米夫定的合成.精细化工.2010，6,拉米夫定,优点：本工艺以双(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂, 副产物为无毒的二氧化碳, 工艺更加绿色环保；避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求；产品总收率30.9%,产品收率和质量
6、有一定提高；操作简单, 产品损失少, 环保控制方面也有了较大改善, 产品更具竞争力, 有较好的工业化前景。,1,2,3,4,5,品牌名称：贺维力 生 产 商：葛兰素史克 上市时间：2005年 产品热度： 作用机制：腺嘌呤核苷类似物，在细胞内可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可与腺苷酸竞争性地掺入病毒DNA 链，作为DNA 链的终止物抑制DNA 聚合酶，终止DNA 链的合成，从而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药，口服利用度高。 品,阿德福韦酯性价比高，规范治 疗疗效好,产品特点：不仅具有良好的长期疗效和安全性，更拥有卓越的抗耐药的特点，缺点是起效较慢。,阿德福韦
7、酯：逆合成分析：,+,+,+,+,I,II,路线一：CN 102180906 A 2011-09-14,阿德福韦酯,1,2,3,4,本发明通过对关键中间体PMEA的制备方法进行改革，先对6-位伯胺基进行保护，然后对9-位仲胺基进行烷基化，制得6-位亚胺基保护的9-双（三氟乙氧基）膦酰基甲氧基乙基-腺嘌呤。 在盐酸，水及水溶性有机溶剂中经简单的酸处理，即可水解三氟乙酯基溴硅烷，既减少了污染，又提高了收率，降低了成本。侧链与6-位亚胺基保护的腺嘌呤缩合时，加入催化量的18-冠-6既能提高产率，又能减少7-异构体的生成，产物不经硅胶层析分离就能用于下步反应。 酯化反应时加入氨基保护剂BSA对6-位伯
8、胺基进行保护，防止了6-位异构体的产生。 同时在K2CO3及适量的KI存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯进行反应，在保证收率（和新戊酸碘甲酯反应收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同时，本发明反应温度较低，产物纯度较高，均在99.5%以上。,优点,路线二：王晓琴，等.阿德福韦酯的合成.Chinese Journal of New Drugs .2008,阿德福韦酯,优点：该方法所用各步原料和试剂易得,反应条件温和,操作方便,不需要进行柱层析,制得的产品纯度高,易于工业化生产,节约了生产成本。以腺嘌呤为起始原料来计算,总收率达到17. 5%。,1,2,3,4,恩替卡韦价格虽贵，疗效更好,产
9、品特点：优点抗病毒能力更大，副作用更小，而耐药率则是目前在研和上市的核苷类药中最低的，缺点是价格昂贵。,品牌名称：博路定 生 产 商：百时美施贵宝 上市时间：2005年 产品热度： 作用机制：鸟嘌呤核苷类似物，能够在体内磷酸化成三磷酸盐，对HBV 聚合酶具有很强的抑制作用。,拆分方法：,恩替卡韦合成思路,合成要点： 咪唑环的合成：直接引入？环合？ 羟基的保护 醛基的亚甲基化,I,II,路线一：李荣东，等. 抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成. Central South Pharmacy. June 2008,恩替卡韦,2,3,4,5,6,7,8,恩替卡韦,优点：操作简单，易于工业化，收率高。,9,
10、1,路线二：CN 101863842 A 2010-10,恩替卡韦,1,2,3,4,5,6,7,恩替卡韦,优点： 1.化合物提纯分离方法简单，有利于重复和规模化的工业生产，成本低。 2. 不存在鸟嘌呤9-N和7-N两个位置发生亲核进攻选择性问题。 3.化合物5与其立体异构体可以很容易地分离，因此在最终产物中不会引入非对映异构体。 4.由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以避免了鸟嘌呤上2-氨基的保护和脱保护，简化了合成路线。 5.反应得到的最终产物纯度较高，避免了繁琐的树脂色谱分离。,8,品牌名称：素比伏 生 产 商：诺华制药 上市时间：2007年 产品热度: 作用机制：胸腺嘧啶脱氧核
11、苷类似物，能够快速强效地抑制病毒复制，其效果优于拉米夫定及阿德福韦酯，且为妊娠B类药物。,替比夫定最新上市，抗病毒更快更强,产品特点：初生牛犊，优点为作用力非常强、迅速；缺点为新上市，医生相对经验较少。,替比夫定逆合成分析一,路线一：刘昭文，等. 抗病毒药替比夫定的合成工艺研究. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. February 2009,替比夫定,WO, 2002 /44194，2002-06 优点：操作简便，易于工业生产。,1,2,3,4,5,6,替比夫定逆合成分析二,L-阿拉伯糖的羟基该如何保护？,路线二：陈莉莉，等.替比夫定的合成.Chinese Journal of Pharmaceuticals.2010.,替比夫定,1,2,3,5,6,7,8,4,以L-核糖为起始原料制得5。用丙酰溴代替Markiwicz试剂，与5一步反应生成1-(2-脱氧-2-溴-3,5-二-O-丙酰基-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，实现核苷2-位和3,5-位羟基的区分，收率为57.2。,优点,新药研发方向,药物研究新方向,Thank you!,
