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1、,卓乐定的药理学特征与临床应用 首都医科大学附属北京安定医院 蔡焯基,齐拉西酮(卓乐定)的 受体药理学和药代动力学特征,齐拉西酮的受体药理学特征 独特的受体作用机制,5-HT2A 强效拮抗,D2 强效拮抗,5-HT2C 强效拮抗,5-HT1D 强效拮抗,a1 中等程度拮抗,5-HT1A 强效激动,H1 中等程度拮抗,In vitro findings may not correlate with clinical results. Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.,对M1- 胆碱能受体
2、的亲和力可以忽略，对认知功能影响小 对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关,药理学研究,可能与抗抑郁作用有关,可能与抗精神病作用和改善认知功能有关,可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关,与控制阳性症状有关,可能与抗精神病作用, 减少EPS有关 (与单纯D2 受体拮抗相比),齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体药理学特征的差异,Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393. Schmidt AW, et al. Eur
3、J Pharmacol. 2001;425:197-201.,药理学研究,对M1-胆碱受体亲和力可忽略 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力,齐拉西酮药物代谢动力学参数,Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,20 mg，进食状态下,齐拉西酮血浆蛋白结合率 99%,药代动力学,给药12小时后齐拉西酮血浆浓度 与D2受体结合百分比,抗精神病效用,D2 受体结合率百分比%,非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D
4、2 受体结合率大约为60%-80% D2 受体结合率为60% 时，口服齐拉西酮的剂量是120 mg/天,齐拉西酮血浆浓度(ng/mL),药代动力学,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,齐拉西酮(卓乐定)的剂量选择,齐拉西酮: 在急性精神分裂症患者中 120 - 160mg/天的剂量有更好的疗效,BPRS总分, 相对基线的平均变化,作用大小,*,*,P=0.036,n=335,n=220,精神分裂症患者中的合并, 短期，固定剂量, 安慰剂对照研究,作用大小 (Cohens d) = (齐拉西酮 安慰剂)/合并S
5、D. 作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale. *P0.01, *P0.001. Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.,齐拉西酮起始剂量更高依从性更好,40-79 mg/day (n=413),研究终点时坚持服药的患者比例,80-119 mg/day (n=356),120-160 mg/day (n=289),6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce
6、AT et al. Schizophr Res 2006;83:285-292.,P=0.012,齐拉西酮的起始剂量,Dosing: 6-month retrospective claims database,6个月坚持治疗的患者比例 (%),齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍,剂量 (mg),AUC (ng-h/mL),空腹药代动力学及食物的影响: Study 006,*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat). Data on file. Pfiz
7、er Inc.,齐拉西酮剂量滴定时间表,与食物同服，每天2 次,1 & 2天,3天,80mg/day,可以增加到 120-160 mg/天,齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的 靶剂量为120160 mg/天,药代动力学研究表明在与食物同服时，齐拉西酮的生物利用度可以增加到100%,产品特性概要 Data on File, Pfizer Inc.,起始剂量 80 mg/天 每天2 次，与食物同服 可以最早在第三天调整到最大剂量160 mg/天 可以与地西泮和劳拉西泮同服 肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量,剂量研究,齐拉西酮(卓乐定) 治疗精神分裂症的疗效,P=NS,*,齐拉西酮 1 周
8、即能显效，疗效与奥氮平相当,相对基线平均变化 (LOCF),BPRS总分,齐拉西酮 vs 奥氮平 (6周随机，双盲, 多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者),周,*P0.01 vs olanzapine. LOCF = Last observation carried forward. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1837-1847.,齐拉西酮疗效持久，与奥氮平相当,BPRS 总分变化,LOCF = Last observation carried forward. Ziprasidone vs olanzapine
9、P=NS at endpoint. Primary efficacy assessment. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,齐拉西酮 vs 奥氮平 (6个月延展研究 ),相对基线的平均变化 (LOCF),6-周 急性期研究,6-月 延展期研究,奥氮平,奥氮平,齐拉西酮 ,齐拉西酮 ,N=125,N=126,N=50,N=57,-11.4,-11.8,-18.6,-20.5,齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效 与氟哌啶醇相当,齐拉西酮 vs 氟哌啶醇 (6个月前瞻性、随机、双盲、多中心研究;慢性稳定性精神分裂症患者),
10、Hirsch SR, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:516-523. Data on file, Pfizer Inc.,28,16,6,3,时间 (周),齐拉西酮 (n=110),氟哌啶醇(n=117),较基线的变化 (可评估患者),BPRSd 核心症状评分,P=NS,Mean change from baseline (LOCF),周,齐拉西酮改善阴性症状，1 周即有显效,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照) 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者,PANSS 阴性亚量表评分,*P0.05, *P0.00
11、1 vs placebo LOCF = Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状,基线 MADRS评分14的患者,*P0.05 vs placebo. Associated with schizophrenia. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,与基线相比 MADRS 评分的变化,第6周时,*,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，
12、多中心、随机双盲安慰剂对照) 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者,160 mg/day与安慰剂比有显著差异,周,与基线相比的变化,齐拉西酮有效改善患者认知功能，1 周即有显效,PANSS Cognition Subscale,*P0.05, *P0.01 vs baseline. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file, Pfizer Inc.,*,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照) 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住
13、院患者,换用齐拉西酮后能显著改善患者认知功能,齐拉西酮换药研究,Cognitive Battery Global Score,*Mean change with 95% Cl at 6 weeks, P0.05. Harvey PD, et al. Schizophr Res. 2004;66:101-113.,从奥氮平换 (n=36),从利培酮换(n=23),与基线相比认知功能总分变化,*,*,从传统药物换 (n=46),齐拉西酮改善所有精神病理学指标及疾病严重程度 疗效与氯氮平相当,PANSS总分,齐拉西酮治疗其他药物无效/不能耐受的精神分裂症患者: 18周双盲对照、多中心研究MOZART
14、研究,CGI-S,Sacchetti E et al. APA. May 2006.,周,周,平 均 分 数,平 均 分 数,齐拉西酮,齐拉西酮,氯氮平,氯氮平,齐拉西酮 80-160 mg/d 氯氮平 250-600 mg/d,齐拉西酮有效减少复发,*P0.01, *P0.001 治疗1年时和安慰剂比较. Overall log-rank P value=0.0001. Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-215.,齐拉西酮 vs 安慰剂 (ZEUS为期1年预防复发的随机、双盲对照研究；慢性精神分裂症患者),齐拉西酮(卓
15、乐定)的 安全性和耐受性,齐拉西酮不良事件发生率低,齐拉西酮治疗急性精神分裂症: 固定剂量, 安慰剂对照研究,*Respiratory disorder described coryzal symptoms not nasal stuffiness Treatment-emergent adverse events occurring in 5% of patients on ziprasidone and more frequent than placebo in 4- and 6-week, fixed-dose trials Tandon et al. J Serotonin Res 1
16、997;4:159-177,安全性和耐受性良好 EPS和静坐不能发生率很低,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究),LOCF=Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,与基线相比平均变化 (ITT LOCF),(no benztropine),(all patients),(no -blocker),EPS,Akathisia,CATIE研究显示齐拉西酮不影响催乳素水平,CATIE研究,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switc
