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1、第六章 心血管系统药物,特点,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂,分类（作用靶点）,受体： 、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,分类（药效）,调血脂药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 强心药 抗血栓药 止血药 ,第一节 调血脂药,Lipid Regulators,血脂,血脂是血液中所含有的脂质及与载脂蛋白形成的脂蛋白。 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯。 各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡 如果比
2、例失调则表示脂代谢失常,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白 （Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白 （Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白 （High Density Lipoprotein HDL),高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。,胆固醇 230mg100ml 甘油三酯 140mg100ml,高血脂的原因,过度摄取或脂质代谢失常 有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老
3、年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。 肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。,高血脂与动脉粥样硬化,调血脂药的分类,主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,胆固醇,阻断,吸收,促进,阻断,生物转化,代谢,胆固醇吸收抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,内源性来源 （肝内生物合成）,外源性来源,胆酸,脂蛋白、胆固醇酯等,树脂类药物,体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用,降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,苯氧乙酸类（贝特类） 影响脂蛋白代谢
4、 烟酸类 影响脂蛋白产生,胆固醇的合成,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。,Acetyl-CoA,HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate 甲羟戊酸,Isopentenyl pyrophosphate,Isopentenyl adenine,Farnesyl pyrophosphate,Coenzyme A,Dolichol,Choleste
5、rol 胆固醇,HMG-CoA reductase,作用部位,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,HMG-CoA还原酶
6、抑制剂-1,HMG-CoA还原酶抑制剂-2,HMG-CoA还原酶抑制剂-3 （人工合成）,西立伐他汀：因毒性太大，引起横纹肌溶解， 已被FDA撤销,三部分组成 内酯环 六氢萘环 中间链,结构特点,活性必需 1位通常连有酯基 乙撑基或乙烯撑基,部分为前体药物,作用特点,部分药物直接使用-羟基酸结构如普伐他汀,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物,内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,洛伐他汀,体内活化,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无
7、活性代谢产物,代谢,辛伐他汀,Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍,普伐他汀,Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症,阿托伐他汀,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加
8、拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,二、胆汁酸螯合剂,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,三、苯氧烷酸类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱,62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸
9、类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG 70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系1,羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件 脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性,分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系2,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系3,大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。
10、取代基也并非必须在对位。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系4,芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系5,在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6,以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用,四、烟酸类,烟酸 Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP) 1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关 羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,烟酸衍生物,烟醇 Nicotinyl
11、 alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,1、不饱和脂肪酸类调血脂药,五、其他类,ARA,3、右旋甲状腺素,天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,学习要求,调血脂药的分类和机制 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 苯氧烷酸类 重点药物 洛伐他丁 吉非贝齐,第二节 抗心绞痛药,Antianginal drugs,硝酸酯及亚硝酸酯类
12、 Nitrates and nitrites 钙拮抗剂 Calcium antagonists -受体阻断剂 -Blockers,I. 硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites,发展 作用机制 代表药物,提供NO分子 是最早应用于临床的抗心绞痛药物 主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类 作用：扩张血管,NO供体药物,NO生物功能的发现,在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 又称血管内皮舒张因子（EDRF）,1998年获诺贝尔生理医学奖科学家,硝酸甘油的作用机制,分解出一氧化氮（
13、NO） 扩张气管平滑肌 推测： 许多内源性物质通过NO起作用 （穆拉德，1977）,内皮舒张因子,乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？ (剥离的血管条实验) 在内皮细胞完整的情况下，乙酰胆碱能扩张血管 乙酰胆碱引导内皮细胞产生的未知的信号分子称内皮舒张因子（EDRF） （弗奇戈特，1980）,NO 即 内皮舒张因子,NO 与 EDRF 都能与某些化合物发生相同的反应，唯一的解释：二者是一回事。 NO ，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压 （伊格纳罗，1986）,NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸
14、环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,NO的作用,18000篇论文研究NO（1993-1998） 在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS） NO的重要性 糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食,西地那非 （辉瑞viagra ）,中国大陆注册名万艾可（蓝色菱形薄膜衣 ）， 台湾和香港注册名威而钢,1-4-乙氧基-3-5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4，3d嘧啶）苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐,常用药物,代谢产物,作用特点,硝酸甘油,Nitroglycerin 属有机硝酸酯类,1，2，3-丙三醇三硝酸
15、酯 （1,2,3-Propanetriol trinitrate）,理化性质,带甜味的油状液体bp.145 有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状 在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸,碱性下迅速水解为醇、烯或醛,鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体。,二、钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers,离子通道示意图,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质 胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。 存在多种亚型，且在
16、组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,（一）钙拮抗剂的作用与临床应用,抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压,（二） 钙拮抗剂的结构类型,二氢吡啶类 Dihydropyridines, DHP 芳烷基胺类 Aralkylamines 苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines 二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazines 其它类,硝苯地平 nifedipine,化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4- （2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯,【理化性质】,光照和氧化剂存在下 分别生成两种降解氧化产物,代谢途径,第一代：硝苯地平,尼莫地平2代 氨氯地平3代,属苯烷胺类化合物 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,盐酸维拉帕米 ver
