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1、1,分子标志物在非小细胞肺癌疗效 和预后中的研究进展,石远凯 中国医学科学院肿瘤医院,2,分子标志物的特征,可以作为病理和生理过程或对治疗的药 物学反应的指示剂（indicator）被客观检测 和评价。,3,Prognostic vs predictive markers,Prognostic 不管应用何种治疗， 均可提供预后信息,Predictive 根据特定的治疗 提供相应的疗效信息,4,Prognostic vs predictive markers,Predictive 根据特定的治疗 提供相应的疗效信息,Prognostic 不管应用何种治疗， 均可提供预后信息,5,靶向治疗时代分子
2、标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,6,靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,7,晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗 的期随机对照临床研究,8,TRIBUTE亚组分析,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005,9,个体化治疗的重要性,新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。 已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。 需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。 -需要对预测
3、的标志物进行确认，并使检测方法标准化！,10,影响肿瘤个体化治疗的因素,患者方面 年龄、性别、种族 行为状态 遗传（SNP、CNV、突变） 合并症 生活习惯（吸烟）,肿瘤方面 分期 病理类型 功能（PET扫描） 局部微环境（低氧、血管生成） 蛋白表达（IHC、蛋白质组学） RNA表达 DNA改变（突变、甲基化、端粒长度） 代谢物,11,肺癌的个体化治疗策略,传统肿瘤分析,整合分子分析,肿瘤组织,传统病理学,肿瘤形态学分析,诊断,肿瘤组织,传统病理学,ISH、IHC及 其他分析,突变分析,肿瘤形态学分析,肿瘤分子 标志物分析,基因型分析,治 疗,Pao et al. CCR; 2009,12,1
4、3,靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,14,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗,15,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗,16,DNA损伤修复过程,Breen D, et al. EJCTS; 2008,17,NSCLC中ERCC1和RRM1的表达,未接受新辅助化 放疗 病理分期期 R0切除 胸部未曾放疗 N=187,随访 前2年每3月1次 以后每6月1次 5年后每年1次,留取病理标本 检测 RRM1、 ERCC1,Zheng et al. NEJM,356;200
5、7.,18,根据RRM1表达的生存分析,Zheng et al. NEJM,356; 2007,19,根据RRM1和ERCC1表达的生存分析,RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者， 是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。,Zheng et al. NEJM,356; 2007,20,ERCC1和-tubulin与NSCLC 辅助化疗效果的关系,Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009,21,ERCC1和-tubulin与NSCLC 辅助化疗效果的关系,ERCC1和-tubulin是 PC方案辅助化疗的疗效预测指标。 双阴性者DFS和OS最好！
6、,Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009,22,期NSCLC患者中TS表达 与总生存的关系,Zheng Z, et al. Cancer; 2008,51.7m 81.3m p=0.0013,P=0.0013 95%CI 62.9-99.6,P=0.002,23,DNA合成与修复的预测指标小结,ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。 ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。,24,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗,25,EGFR信号传导通路,Li
7、nardou H, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2009,26,FLEX：研究设计,B或期 EGFR IHC + 无存在已知脑转移 初治NSCLC N=1125,RANDOMIZATION,DDP 80mg/m2,第1天 NVB 25mg/m2,第1、8天 N=568,DDP 80mg/m2,第1天 NVB 25mg/m2,第1、8天 C225 400mg/m2，第1天 以后250mg/m2,每周1次 N=557,主要研究终点：OS 次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOL,Pirker R, et al. Lancet 2009,27
8、,FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测,研究方法： 基因突变：QPCR及MS-PCR 拷 贝 数：FISH 表 达：IHC,2009 ESMO Meeting, Abstr no. 9160,28,K-RAS不是NSCLC C225 疗效的预测指标,C225抗NSCLC的可能机制 ADCC效应 阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标,1 Weihua, et al. Cancer Cell;2008,29,EGFR信号传导通路,Linardou H, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2009,30,IP
9、ASS：研究设计,初治肺腺癌 18岁以上 不吸烟或轻度 吸烟 预期生存时间 12周 WHO PS 0-2 B或期,Mok T, et al. N Engl J Med. 2009,1：1,研究终点 主要研究终点： PFS 次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关症状 耐受性、安全性 探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达,31,IPASS: EGFR突变阳性与阴性 患者的缓解率,Mok T, et al. N Engl J Med. 2009,32,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R, et al. NEJM;361； 2009,217例具有EG
10、FR突变 NSCLC患者接受 erlotinib治疗,217例患者均可 评价PFS、OS,164例具有疗前血浆 供EGFR突变检测,94例血浆中检出 EGFR突变,该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC 患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突 变（19和21外显子）350例，突变率为16.6%。,33,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R, et al. NEJM; 361；2009,34,在肺癌患者中筛查EGFR突变,在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。 应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFR
11、 T790M突变，血浆标本中27例检出该种突变 疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7m vs 16.5m，P0.001)1,1Maheswaran S, et al. NEJM,359; 2008,Rosell et al. NEJM; 361；2009,35,SATURN：研究设计,分层因素 EGFR IHC(阴性:阳性:不能确定） 分期（b:） PS ECOG (0:1) 化疗方案（GP:DC:其他） 吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟）,主要研究终点 总人群PFS EGFR IHC+人群的PFS 次要研究终点 所有患者以及EGFR IHC+患者OS E
12、GFR IHC-患者的OS和PFS 生物标志物分析 安全性及生活质量,未经化疗的 NSCLC N=1949,强制性留取 肿瘤标本,4周期一线 含铂的双药 联合化疗,非PD N=889,厄罗替尼 150mg/d N=438,安慰剂 N=451,1：1,PD,PD,2009 ASCO Meeting, abstr no 8020,36,37,SATURN： PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10 (0.040.25),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),Log-rank p=0.0185,HR=
13、0.78 (0.630.96),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,2009 ASCO Meeting, abstr no 8020,38,SATURN：分子标志物状态与PFS,All EGFR IHC+ EGFR IHC EGFR FISH+ EGFR FISH KRAS mutation+ KRAS wild-ty
14、pe EGFR mutation+ EGFR wild-type,n 884 618 121 231 255 90 403 49 388,HR (95% CI) 0.71 (0.620.82) 0.69 (0.580.82) 0.77 (0.511.14) 0.68 (0.510.90) 0.81 (0.621.07) 0.77 (0.501.19) 0.70 (0.570.87) 0.10(0.04-0.25) 0.78(0.63-0.96),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Favours erlotinib,Favours placebo,HR,2009 ASCO Meeting,
15、 abstract 8020,39,EGFR-TKIs 耐药机制,原发性 肿瘤本身 EGFR 野生型 k-ras 突变型1 少见EGFR突变 -exon 20插入突变2 ErbB2 突变型3 药理学方面 药物难以到达CNS,继发或获得性 EGFR T790M4 MET扩增5 HGF表达升高6,1 Eberhard et al. JCO; 2005 2 Kobayashi S, et al. NEJM 2005 3 Gandhi J, et al. PLos Med 2009 4 Pao W, et al. PLoS Med 2005 5 Engelman JA, et al. Science 2007 6 Yano S, et al. Cancer Res 2008,40,选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗,无预测指标不可取 EGFR 突变yes, 选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2 K-RAS突变预测TKIs无效甚至可能有害3 EGFR 拷贝数选择较安慰剂好的TKIs治疗获益人群4 ，但不能选择较一线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,5,1 Rosell et al. NEJM; 2009. 2 Mok et al. N Engl J Med. 2009 3 Eberhard et al. JCO; 2005; 4
