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1、术前化疗&心脏毒性 VS麻醉 湖北省肿瘤医院麻醉科 余鸣,恶性肿瘤严重危害人类健康,我国恶性肿瘤每年发病例数为160万,在3559岁年龄组中恶性肿瘤居死因第一位,每200个家庭中，就有1个 每死亡5个病人中就有1 家庭遭受恶性肿瘤发生或 人死于恶性肿瘤 死亡的打击,捍卫生命绿洲,全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一,抗癌药给麻醉、手术带来一定的危险性,使用化疗药后会对各脏器产生毒性作用。 骨髓抑制 心、肝、肺、肾功能损害 胃肠道反应 过敏反应 皮肤、毛发、指甲等改变 特别是心脏毒性 远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等） 化疗药也会与麻醉药物产生相互作用,术前化疗 心脏毒性 麻醉,因此，麻
2、醉医师必须熟悉和了 解抗癌药的分类及副作用。 特别是心脏毒性反应,抗癌药给麻醉、手术带来一定的危险性,1 烷化剂 2 核苷酸还原酶抑制剂 及其抗代谢药 3 抗生素类抗肿瘤药 4 抗肿瘤植物药,化疗药物的分类,化疗药的分类（1）,烷化剂 是最早问世的细胞毒性药物，抗瘤谱广，半衰期 短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进 一步又可分为5类： 氮芥类：即氮芥（HN2）及其衍生物，如环磷酰胺（CTX） 乙烯亚胺类:常用的药物为塞替哌（TSPA) 亚硝脲类：有卡莫司汀（BCNU）、尼莫司汀（ACNU）、司莫司汀（Me-CCNU）、洛莫司汀（CCNU）等 甲基黄酸酯：即白消安（BUS） 环氧化合
3、物类：是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结 构常与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。,核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药 主要抑制核苷酸还原酶阻止胞苷酸转变为脱苷酸从而抑制 DNA合成； 其他药物还有氨基酸拮抗剂、维生素拮抗剂、DNA多聚 酶抑制剂等。 甲氨喋呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷,化疗药物的分类(2),化疗药物的分类(3),抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。 近年研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素D、博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC
4、）等。 多柔比星(ADM)、表柔比星(E-ADM),化疗药物的分类(4),抗肿瘤植物药 是近年来临床上常用的一类药，主 要为生物碱类，包括长春新碱（VCR）、秋水仙 碱（COL）、三尖杉酯碱（HH）、紫素（TAX） 等。,化疗药物的分类(5),除以上4种抗肿瘤药外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构和作用机理有别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶（ASP）、乙亚胺、甲基苄肼（PCB）、斑蝥素等。,化疗药物的分类(6),抗肿瘤激素类：三苯氧胺(TAM)、来曲唑(FEMARA)、甲孕酮(MPA ) 。 其它类有：顺铂(DDP)、卡铂(CBP)。,几种常用毒性最大的化疗药物,阿霉素 表阿霉素 柔红
5、毒素 秋水仙碱 紫杉醇 顺铂 卡铂 喜素 丝裂霉素,近期反应 1.骨髓抑制 2.消化道反应 3.心脏毒性 4.肝脏损害 5.肾脏损害.静脉炎 6.神经系统毒性 7. 过敏反应,化疗药物毒性反应(1),远期反应 化疗肺：心功能不全：可因ADM和其他蒽环类药物积蓄而引起；中枢神经系统的变性改变；性、生殖器官的损害：不育、女性闭经；第二癌出现：尤其在长期、连续应用大量化疗药物后，可引发白血病。近年来已有报道。,化疗药物毒性反应(2),化疗药物毒性,据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。 Anderson医院调查报告因毒副作用死亡率： 化疗中心 10% 地区医院 20%以上 同一
6、医院： 初期为10%，10年后为3% 但其发生、发展均有一定规律。因此，密切观察、及时处理极为重要。,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现 心脏毒性的机理 心脏毒性的病理改变特征 心脏毒性的预测与监控 围手术期心脏毒性的防治 麻醉处理的几个问题,化疗药物心脏毒性的临床表现,1973年Lefrak等首次报道了阿霉素的心脏 毒性后,近十年来的报道逐渐增多。,化疗药物心脏毒性的临床表现,美国得克萨斯大学 癌症中心心脏病学教授在 （ ）上报告，癌症治疗，包括最常用的化疗药和最新的生物学和靶向治疗药物，有可能对病人的心脏造成损害，甚至导致病人死亡。但对于抗癌药的心脏毒性，很多医师并没有充分监测
7、，也没有采取相应的防治措施。 该中心年的经验以及抗癌药心脏毒性的大量最新研究进行了总结，详细复习了抗癌治疗的心脏并发症及其防治方法。说，因为医师和病人可能不了解抗癌治疗会产生哪些心脏毒性，也不知道其中很多是可以防治的。他说，实际上心脏毒性对很多癌症生存病人的危害要比癌症复发更大。,化疗药物心脏毒性的临床表现,在该研究中研究人员对种抗癌药进行了复习，结果发现各类抗癌药都有 可能产生心脏毒性，无一例外。心脏似乎对抗癌药的毒性特别敏感。 还说：对于老年病人、有其他疾病（糖尿病）的病人或原来就有心脏病的病人，心脏毒性最危险。 心脏毒性可以发生在治疗期间，化疗后1周就可能有心脏毒性的反应，2-3周为高危
8、期，临床表现因人而异，心肌损伤一定存在。 也可以发生在治疗后数月，甚至数年，短期内再次化疗只会加重。 即使是只攻击癌细胞的靶向治疗也可能导致心脏毒性。例如单克隆抗体药，可导致明显的高血压或低血压。 说：“与很多其他药相比，它们的毒性似乎更常见，但它们引起的心血管毒性反应通常与血压改变有关，如果能及时发现是容易治疗的。” 另一种常见的化疗药-烷化剂可产生其他毒性。但如果总剂量较大，顺铂和环磷酰胺亦可产生心脏毒性，范围从慢性心衰到高血压。抗代谢类化疗药包括氟尿嘧啶（）可以产生心肌缺血，如不治疗病人可能出现心肌梗死。,蒽环类抗癌药-阿霉素(adriamycin；ADM)、表阿霉素(epirubici
9、n)及柔红毒素(rubidomycin)等引起的心脏毒性主要表现为心动过速、过早搏动(早搏)、ST段下移、T波低平等，严重者可导致充血性心衰。,化疗药物心脏毒性的临床表现,化疗药物心脏毒性的临床表现,据报道在使用ADM 后有20% 的病人出现一过 性心电图异常，包括室上性心动过速、房性或室性 早搏、低电压、STT改变，这些毒性作用可在治疗 中或治疗结束后发生。 蒽环类抗癌药,化疗药物心脏毒性的临床表现,Hoff综合分析4000多例用ADM治疗的病人， 结果表明，充血性心衰发生率为3%，剂量加大至 550mgm2 时为7%，700mgm2时为18% ，提示与 剂量明显相关。 蒽环类抗癌药,化疗药
10、物心脏毒性的临床表现,蒽环类抗癌药心脏毒性的分类 急性毒性 发生于用药的近期或即刻，主要表现为非特异性心电图变化，如ST段下移、T波低平、室上性心动过速、室性早搏等。 亚急性毒性 常发生于第一或第二疗程给药后4周内，主要表现为心包炎和心肌功能损害，老年病人和原有心脏病者可能发生致命的充血性心衰。 慢性毒性 与药物的累积剂量有关，可在用药后几周或数月发生，这种具有特征性的心肌病发病率和死亡率约40% 和60% ，伴有心动过速，呼吸急促、颈静脉怒张等充血性心衰及不可逆的心肌病征兆。幸存者可能长期发生心功能代偿失调，心电图主要表现为QRS电压下降30以上，心衰时射血前期(PEP)延长，左室射血期(L
11、VET)缩短，则PEPLVET比值升高。 蒽环类抗癌药,Gall et al., Diabetes (44):Nov. 1995.,有文献及资料表明： 有心脏病史、老年或l5岁以下儿童、纵隔或左胸腔放疗后，或与环磷酰胺、光辉霉素或更 生霉素合用者，心脏毒性作用可明显增加。 肿瘤患儿更易发生心脏毒性，且以急性心衰多 见。ADM 造成病人死亡与伍用普萘洛尔有明显关系 普萘洛尔(心得安)；是抑制心肌受体。 蒽环类抗癌药,*,化疗药物心脏毒性的临床表现,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现 心脏毒性的机理 心脏毒性的病理改变特征 心脏毒性的预测与监控 围手术期心脏毒性的防治 麻醉处理的几个问
12、题,目前尚未阐明，但有以下可能: 1抑制心肌细胞Na+- K+- ATP酶的活性及K 的运输ADM 是潜在的Na+- K+- ATP酶和K+ 转运的抑制药，可能通过抑制生物膜Na +-K+-ATP酶，改变细胞功能而引起心脏毒性。,心脏毒性的机理(1),心脏毒性的机理(2),2抑制心肌细胞的核酸代谢 ADM 可能与心肌细胞核、线粒体中的DNA结合，改变DNA的双螺旋结构，抑制DNA、RNA与蛋白质的合成，导致心肌毒性。,3自由基学说 用电子自旋共振法(ESR)证实，心脏毒性与抗癌药产生的自由基，过氧化脂质有关。ADM 能把来自不同生物源的电子传递给作用物，同时NADHP450 氧化还原酶和线粒体
13、NADH 脱氢酶能将ADM 转变成半醌自由基，将电子传递给O2 和H2 O2 ，形成O2 或- OH，由此激起生物膜脂质过氧化链式反应，导致膜系统的损伤，使心肌受损。,心脏毒性的机理(3),4儿茶酚胺学说 Kantrowitz等实验发现：ADM 可促使心脏组胺和儿茶酚胺的释放，引起的亚急性心肌损伤与组胺和(或)儿茶酚胺所致者相似。当实验动物出现ADM 慢性心肌毒性时，抗组胺和抗肾上腺素药可明显减轻其毒性反应。,心脏毒性的机理(4),5直接细胞膜作用学说 ADM 直接与细胞膜结合，影响心肌磷脂，改变心肌的Na+、Ca2+”离子分布和收缩蛋白的物理特性，抑制鸟苷酸环化酶，造成心肌损伤，出现心律失常
14、和心衰。,心脏毒性的机理(5),6抑制细胞呼吸学说 Ferrans等实验发现，ADM 中毒的心肌细胞中辅酶Q10的含量明显 减少。补充辅酶Q10增加心肌细胞的ATP， 能防止心肌病变。,心脏毒性的机理(6),7螯合剂的作用学说 有人认为ADM 能螯合二价阳离子，造成铜、锌等多种微量元素的比例失调和镁代谢紊乱，导致 L-肌毒性。而补充硒、锌、铜有一定防治作用。,心脏毒性的机理(7),8. 心脏传导系统作用的影响,心脏毒性的机理(8),化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现 心脏毒性的机理 心脏毒性的病理改变特征 心脏毒性的预测与监控 围手术期心脏毒性的防治 麻醉处理的几个问题,心脏毒性的
15、病理改变特征,亚急性心脏毒性 主要变化为心肌细胞内的嗜 红细胞增多和玻璃样物质、收缩带和胞浆颗粒 的积聚，心肌细胞周围有多形核细胞的炎症浸 润以及少量的淋巴细胞和组织细胞。,心脏毒性的病理改变特征,慢性心脏毒性 主要表现为心脏扩大，偶有附 壁血栓形成。多数可见心衰引起的全身皮下水肿 、体腔积液、肝脾肿大和内脏器官郁血。镜检 可见心肌细胞变性、小灶性心肌坏死、细胞萎缩 、间质性水肿及纤维化等，且心肌变性坏死的部 位多集中在左室游离壁、室间隔冠状动脉分支周 围，及左室游离壁与室间隔交界处。,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现 心脏毒性的机理 心脏毒性的病理改变特征 心脏毒性的预测与监控 围手术期心脏毒性的防治 麻醉处理的几个问题,1无创伤性检查 2心肌活体组织检查 3核素心血管造影术,心脏毒性的预测与监控,心脏毒性的预测与监控,1无创伤性检查 (1) 24h平均脉率明显增快可初步预测ADM 导致的心肌损害。 (2) 根据心电图所见，不过心电图预示心脏毒性尚不够敏感，急性心律失常、ST-T改变不一定能预测ADM 引起的心肌病变。当肢体导联QRS电压已下降30% 时，已发生了显著的心肌损害，部分可发展为充血性
