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1、第十八章 作用于血液及造血器官 的药物,教学目标,掌握抗凝血药物，促凝血药（维生素K）的药理作用、作用特点、用途、不良反应及其防治。,血管破损处,血小板激活,释放凝血物质,出现纤维蛋白网,生理性止血过程,1.血管平滑肌收缩,2.血小板的黏附和聚集 短暂的止血,3.激活凝血系统,4.纤维蛋白形成 有效的止血,凝血只发生在受损血管局部 同时激活抗凝血系统,血液凝固（即血栓形成）,血液凝固相关知识,血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。 凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有12种，即- 。常称作F- F 。,凝
2、血因子的命名,附： 、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。,除因子Ca2+外，其余均为蛋白质 大部位凝血因子在肝中合成,凝血过程示意图,TF：组织因子 Ka：激肽释放酶 Pk：前激肽释放酶 HK：高分子激肽原,凝血过程,各种凝血因子相继激活 凝血酶原激活复合物形成 （a-Ca2+ - a -PL） 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纤维蛋白原 纤维蛋白 引起血栓形成,第一节 抗凝血药及促凝血药,一、抗凝血药 （一）肝素【来源与化学】 1. 具有强酸性，带有大量负电荷。 2. 因为最早是从肝脏中发现、提取的，故取名肝素 3.现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取，常用其钠盐即肝素钠。,药理作用,1.抗凝
3、血作用 2.降血脂作用 3.抗炎作用 4.抗血管内膜增生作用,抗凝作用机制,肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶(a) 肝素- AT- - 凝血酶复合物 发挥抗凝作用 解离 肝素 AT- - 凝血酶复合物 反复利用 被单核-巨噬细胞系统清除,AT- 的特性,1. 使凝血因子（a、a、a、a、a）、 激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低起灭活凝血因子作用的。 2. 但正常情况下, AT-的抗凝血作用很弱。 3. 肝素可明显增强抗凝血酶III的抗凝活性可使其抗凝血作用升高达千倍以上。,肝素使AT-抗凝活性增强机制,肝素与AT-结合 形成肝素- AT-复合物使 AT-构型发生改变 活性部位（精氨酸残基）
4、充 分暴露 加速AT-（精氨酸）与凝血因子（丝氨 酸）通过肽键的结合 形成肝素- AT- - 凝血 酶复合物 并抑制这些凝血因子的活性 使 其灭活 起抗凝作用；,作用特点,1.体内、外均有强大抗凝作用（肝素1u能使1ml血浆不凝）。 2.抗凝作用迅速（肝素iv 10 min 起效），但维持时间短（大约 3-4 h）。,临床用途,1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成和扩大,对已形成血栓无溶解作用。 2.体内、外抗凝：用于心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查等。 3.DIC-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗引起的出血。 4.缺血性心脏病,常见血栓栓塞性疾病,不良反应及用药注意事项
5、,1.自发性出血： 预防和处理：（1）定期监测凝血时间；（2）停用肝素；（3）应用特效对抗解毒剂 鱼精蛋白。 2.血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体。 3.骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。 4.过敏反应：很少见。,1mg鱼精蛋白可中和100U 肝素,禁忌症,1.肝肾功能不全者禁用。 2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等） 3.孕妇使用引起：先兆流产、早产、死胎和畸胎。,（二）香豆素类,【常用药品】 双香豆素（败坏翘摇素） 华法林（苄丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）,作用机制,1.口服具有抗凝作用。 2.抗凝机制： 为竞争性VitK拮抗剂， 香豆素类抑制Vit
6、K抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化)；这些过程是在肝脏内进行的。 对血液中已合成的凝血因子无效 体内抗凝无体外抗凝作用,临床应用,1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等。 2.一般与肝素同时-联合使用： 肝素起效快应急34 天停药； 香豆素类作用缓慢而持久。,不良反应及用药注意事项,1.过量易引起自发性出血： (1)可用大量VitK对抗，但作用缓慢。 (2) 病情较重时，要输新鲜血浆、全血对抗(其内含有大量有活性的凝血因子)。 2.影响胎儿骨骼发育,肝素与香豆素类作用比较表,肝素 华法林（苄丙酮香豆素) 用法： 静脉 口服 靶点： AT- Vit K （抗
7、凝血酶III） 凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、 因子 a、 Ka和纤溶酶 、 解救： 鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆、全血 途径： 体内、外 体内 时间： 快 慢、持久,（三）、体外抗凝血药,枸橼酸钠中的酸根与血中Ca2+结合形成难解离的枸橼酸钠钙。降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用 用于体外抗凝（血袋里常用） 引起低血钙，导致心功能不全（钙剂解救）,枸橼酸钠,1.天然型维生素K,植物性食物K1,肠道细菌产生，K2,2.人工合成维生素K,K3,K4,（脂溶性）,（水溶性）,口服吸收需要胆汁参与,口服吸收不需要胆汁参与,二、促凝血药,维生素K,维生素K作用机制,参与肝脏合成有活性的
8、 、 凝血因子。维生素K缺乏时凝血因子合成障碍，干扰凝血过程引起出血,临床应用,1.用于VitK缺乏所致的出血（VitK吸收障碍、VitK合成障碍） 2.用于低凝血酶原所致的出血 (1)长期大量应用维生素K拮抗剂（如双香豆素类,水杨酸和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成） (2)肝功能不良凝血酶原的合成能力疗效不佳或无效。,因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,人体主要VitK来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,不良反应, 维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张面红、出汗、胸闷甚至血压剧降，以肌注为宜。 K3、K4可致：（1）新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸（新生儿红细
9、胞膜脆性大易破裂）；(2)高铁血红蛋白血症（K3、K4 还具有氧化作用）。 K3 、K4可诱发G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应（因为G6PD的作用是维持还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是维持红细胞膜的完整性的）。,第四节 抗贫血药及造血细胞生长因子,一、抗贫血药 【贫血概念】 循环血液中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞（RBC）计数低于正常值者。,贫血类型,类型 主要治疗药物 缺铁性贫血： 铁剂 巨幼红细胞性贫血： 叶酸、VitB12 再生障碍性贫血： 综合疗法,【概念】 铁(Fe)是维持人体正常造血，所必需的重要的微量元素之一，当体内用来合成血红素的贮存Fe缺乏使
10、Hb合成减少，而出现的小细胞低色素性贫血，称之为缺铁性贫血。 【铁剂的作用】 补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺铁性贫血。,缺铁性贫血,多数红细胞体积小于正常，所有的红细胞中 血色素含量 很少。中心淡染区扩大，红细胞看起来像轮子，故称为 轮状红细胞。,正常红细胞,缺铁性贫血的原因,缺铁性贫血发病率,铁剂的临床应用,1. 对症治疗：如失血过多。 2. 缺铁性贫血的防治。,口服一周,网织红细胞明显上升。 24周血红蛋白明显增加，达正常值需13月。 此后减半量继续半量用药23月，以补充骨髓储存铁。,铁制剂的类型及选用,1.口服制剂:（1）硫酸亚铁片（Fe2+ : 最常用,吸收率高,适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。（2）枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+）: 吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。 2.注射制剂:（1）右旋糖酐铁针剂:肌肉注射，需皮试，适用重症患者或口服不能耐受或无效者。 硫酸亚铁片,
