内酰胺类抗生素_12 (2)课件

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1、1,-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics,2,讲授内容,青霉素,3,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸,青霉素化学结构与水解酶作用部位,母核：6氨基青霉烷酸,青霉噻唑酸,A环：噻唑环 B环：内酰胺环,侧链,5,-内酰胺类抗菌机制,作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(PBPs) ，阻碍细胞壁粘肽合成 菌体膨胀、裂解 激活细菌自溶酶,6,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,

2、消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸NAM五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸NAG,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,抑制细胞壁粘肽的合成,7,革兰阳性菌,革兰阴性菌,8,9,10,革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较,11,12,细菌耐药机制,-内酰胺酶的水解机制 -内酰胺酶的牵制（trapping）机制* PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 增强药物外排系统： 转运子（transporter） 外膜蛋白（outer membrane protein） 附加蛋白（accessory protein） 细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径,1,*牵制：非

3、水解性与药物结合，使之滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位（PBP）,2,3,4,5,6,13,（一）产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 （二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,14,（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 （四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 （五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青

4、霉素、头孢菌素的耐药,突变,15,青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等 成分，其中以青霉素G 性质稳定， 抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然 青霉素母核上的侧链而获得。,16,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （

5、1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,17,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄， 90% 经肾小管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,青霉素G的抗菌谱,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,19,青霉素G不良反应,局部刺

6、激 过敏反应 休克 其他 兴奋CSN 赫氏反应,治疗 肾上腺素 糖皮质激素/抗组胺药 预防 问病史 皮试 急救准备,螺旋体抗原抗体免疫反应 大量病原体被杀死后释放致热原,20,21,皮 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试 更换批号需重作皮试 用药间隔3d以上重作皮试 4. 皮试阳性者禁用青霉素,22,半合成青霉素,耐酸青霉素 青霉素V 耐酶青霉素 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林 广谱青霉素 氨苄西林，阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林 抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林，替莫西林,23,半合成青霉素作用,优点 作用时间延长 对酸性环境稳定，可以口服

7、 对一内酰胺酶稳定 对G-菌和绿脓杆菌有效 对厌氧菌如脆弱杆菌有效,24,一、耐酸青霉素,青霉素（Penicillin V） 不宜用于严重感染 非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特点： 耐酸，可口服。食物可减少其吸收 抗菌活性青霉素 不耐酶 临床用途 主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药,25,二、耐酶青霉素,常用药物 甲氧西林（Meticillin），少用 新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin 特点 耐酶及耐酸 对敏感菌

8、株氟氯西林、 氯唑西林 苯唑西林 对MRSA无效,MRSA可产生高分子量、低亲和力PBP2a，故对同类药物均耐药,26,三、广谱青霉素类,氨苄西林 (ampicillin) ，匹氨西林 (pivampicillin)，阿莫西林 (amoxycillin)、氨氯西林 (ampicloxacillin) 特点： 广谱，耐酸，不耐酶。但氨氯西林对产酶菌有效。 对敏感G+ 青霉素 对G菌作用较强 对铜绿假单胞菌无效。几乎所有的肠杆菌科都耐药 常用于伤寒、副伤寒及G杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染,常与内酰胺酶抑制剂合并使用,27,阿莫西林(amoxycilin),特点 耐酸，可口服。口服吸收迅速而完全

9、对肺炎球菌、沙门菌、肠球菌及幽门螺旋菌作用较强 临床用途 用于敏感菌引起的呼吸道、尿路、胆道感染 伤寒的治疗 治疗慢性活动性胃炎和消化性溃疡 新剂型 与氟氯西林组成的“新灭菌（biflocin）”，效力强，适应范围广,28,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧苄西林 (carbenicillin) 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin),阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin),特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道

10、感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染,29,羧苄西林 carbencillin 特点: 对铜绿假单孢菌强 用于变形杆菌及大肠杆菌感染 单用易产生抗药性 肾损作用延长,哌拉西林 Piperacillin 特点： 抗菌谱与羧苄相似 对G+菌作用与氨苄相似 作用强，脆弱类杆菌、变形杆菌、大肠埃希菌和多种厌氧菌敏感 常用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道的感染和败血症。,30,五、抗G菌青霉素,美西林 (mecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点 窄谱（G菌），主要用于G杆菌所致的尿路感染 对铜绿假单孢菌无效 作用靶位PBP2，只具有抑菌作用

11、，而不能杀菌 不良反应：胃肠道反应和一般的过敏反应,31,小 结,32,“青霉素”口诀,窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶； 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉； 过敏反应危险大，一问二试三观察。 说明：一问：询问过敏史；二试：用药前做皮肤过敏试验；三观察：用药后观察30分钟。,33,头孢菌素类 (Cephalosporins),特点： 作用机制与青霉素相似 抗菌谱广 杀菌力强 对酶不同程度稳定 过敏反应少 与青霉素类有部分交叉耐药,母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,34,头孢菌素类,35,（一）抗菌作用 抗菌谱： 1. G+菌作用: 第一代 第二代 第三代 2. G-菌：第四代 第三代 第二、一

12、代 3. 铜绿假单胞菌、厌氧菌：第三、四代作用强 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,(-),36,（二）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见，但第四代无肾毒性 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮 防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等,37,（四）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）

13、作用强 24 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 头孢 4. 不良反应：有肾毒性,38,第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低,39,第三代头孢菌素 1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； t1/2延长 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 对多种_内酰胺酶高度稳定 4. 对肾脏基本无毒性,40,第四代头

14、孢菌素 1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导 的酶稳定 3. 无肾脏毒性,41,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 G-菌感染 铜绿假单胞菌 稳定 敏感G+菌感染 降低 无效，部分对 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 高效 更强 更稳定 同上 无毒,大,42,其他-内酰胺类,碳青霉烯类 亚胺培南 Imipenem 美罗培南

15、 Meropenem 氧头孢烯类 拉氧头孢 latamoxef 单环-内酰胺类 氨曲南 Aztreonam,43,（一）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、对-内酰胺酶高度稳定 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,44,（二）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,45,（三）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1. 只对G-需氧菌有效，对G+菌、厌氧菌耐药， 为窄谱杀菌剂 2. 对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3. 作为氨基糖苷替代药选用；用于青霉素严重过敏患者,46,小 结（一）,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生