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1、各位同仁 大家下午好,2,常 源,临汾市第二人民医院 胸外科,晚期肺癌化疗及靶向药物治疗,3,回顾,肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 良性肿瘤：分化成熟生长缓慢，在局部生长，不浸润不转移对机体影响较小，主要表现为压迫阻塞症状。 恶性肿瘤：分化不成熟，浸润性生长，对机体危害较大。 癌：来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌，来源于间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤，间叶组织包括：结缔组织、脂肪、肌肉、骨、脉管等；,4,回顾,肿瘤是机体在复杂的内外因素作用下导致细胞在基因水平上发生的改变，是一种全身性的疾病在局部的表现。同一肿瘤不
2、同个体之间基因表达不同、同一肿瘤不同个体对药物的反应不同。 迄今无任何单一简单的治疗方法或药物能治愈所有肿瘤。面前根据循证医学来看，规范化、个体化的综合治疗是医学界公认的治疗方法。 化学药物治疗同手术放疗等作为肿瘤综合治疗的重要内容，是最有可能成为最终治愈肿瘤的一种方法。,5,肺癌病理类型,腺癌40% 化疗，靶向治疗 大细胞癌9% 小细胞肺癌15% 化疗 鳞状细胞癌30% 化疗,占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关 侵袭性强 化疗、放疗 EP方案,6,化疗前的评估 患者的体能状态评分 PS 评分,ECOG-WHO (ZPS5) KPS评分（0-100） 分级 体力状况 0 正常活动 1 症轻状，生
3、活自在，能从事轻体力活动 2 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床 时间不超过50% 3 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还 能起床站立，部分生活自理 4 病重卧床不起 5 死亡,7,非小细胞肺癌的一线化疗方案,8,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,9,非小细胞肺癌含铂的两药联合方案,TP方案 紫杉醇+顺铂,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,GP方案 吉西他滨+顺铂,NP方案 长春瑞滨+顺铂,MP方案 培美曲塞
4、+顺铂,IP方案 依立替康+顺铂,第3代含铂两药方案,EP方案 依托泊苷+顺铂,10,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP/ 顺铂P 卡铂C,培美曲塞+铂类,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,11,成份： 22-二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc。 进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。 临床药理学：剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，最长150min，长
5、时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。 清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。 药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。 溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W,GP方案 吉西他滨+顺铂,吉西他滨 GEM,12,TP方案 紫杉醇+顺铂,紫杉醇 Paclitaxel P/T,作用：是微管稳定剂，阻碍有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。 代谢：1口服利用度低，静脉滴注给药；2经肝细胞色素p450酶系统代谢； 注意：血胆红素水平大于1.5mg/dl，
6、紫杉醇应减少50%。TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，紫杉的清除率下降25%。建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。但是与卡铂联用不会。 毒性：中性粒细胞减少；心律失常，尤其是无症状性心动过缓；紫杉醇联合顺铂，剂量相关的肌痛和神经病变。其他：恶心、呕吐、腹泻等。 过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。,13,目的： 聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。 药物： 1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服 2.异丙嗪25-50mg：输注前30min肌肉注射 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉输注。,预处理,紫杉醇135-175mg/M2 大于3小时,Q3W
7、溶于NS 500ml中，d1，特殊皮条，心电监护，激素预处理,TP方案 紫杉醇+顺铂,14,多西紫杉醇 Doc D,临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重，口腔炎更多见。 使用激素预处理，降低了液体潴留综合征。 多西紫杉醇 60-100mg/M2 d1 大于1小时 Q3w 激素预处理 地塞米松8mg，bid 3天,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,15,来源不同,紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品,规格与辅料不同,紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。 多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山梨酯）80,16,NP方
8、案 长春瑞滨+顺铂,长春瑞滨 N,机制：与-微管蛋白共价结合位点结合，阻止微管蛋白a和亚单位形成微管二聚化过程，使得处于有丝分裂期的细胞缺乏染色体分离所需的微管装置，导致有丝分裂受阻，随后细胞凋亡。 临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。 毒性：神经毒性，外周神经病变；静脉炎，外渗后皮肤毒性大，需要大静脉给药。有骨髓抑制副反应。 25-30mg/m2. d1，d5 Q3W 大静脉，勿外渗，静脉推注,17,顺铂 P,作用：和DNA嘌呤碱基形成加合物，启动一系列程序，删除承载加合物的DNA序列，P53
9、基因启动凋亡程序。 副反应：1 急性恶心、呕吐，需要止吐药及激素预处理；2 肾小管损伤，需要含氯化钠的液体水化并利尿；3 渐进性高音听力损失；4 骨髓抑制作用轻，但是重复多次使用会引起贫血，EPO治疗有效；5 低钙、低镁，手足抽搐。 用法用量 1 一般剂量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。 2 大剂量： 75mg/m2，1天用，水化；（每次80120mg/m2，静滴，每34周一次，最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。） 为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液200
10、0ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及速尿，每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。,含顺铂案 两药方案,18,卡铂 C/cP,经肾排泄。 卡铂的剂量通过肌酐清除率、Calvert公式计算： 剂量（mg）=目标AUC(5-6mg/ml*min)*肾小球滤过率ml/min+25 副反应：卡铂的肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、血小板减少较严重。高剂量的可引起间质性肺炎及肺部纤维化。 用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注。,19,EGF
11、R-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,20,培美曲塞 M,作用机制：抗叶酸制剂，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。 毒性反应：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变态反应/过敏和多型红斑 剂量：500mg/ 滴注时间 大于10分钟 Q3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注） 预处理 1 地塞米松4mg bid po*3天
12、降低皮肤反应的发生 2 维生素补充为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12 1mg一次，以后每3个周期肌注一次；本品治疗必须在治疗开始前7天及治疗同时服用低剂量叶酸：常用剂量是400ug qd。,MP方案 培美曲塞+顺铂,21,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,22,白蛋白结合型紫杉醇, 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体(Gp60) 结合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇 以细胞转运形式通过血管内
13、皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤 细胞内。 与红细胞结合量比紫杉醇更高，红细胞 结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫 杉醇向组织的转运。,23,白蛋白紫杉醇Abraxane,24,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,25,安维汀贝伐珠单抗，靶向VEGF-A,ECOG4599 PC（紫衫+卡铂）+安维汀 用于非鳞癌、未知EGFR状态患者 OS 12.3月，腺癌亚组 14.2月 AVAIL研究 GP+安维汀
14、延长OS和PFS 对于EGFR突变阴性或未知，PS 0-1分，无脑转移、无咯血及大血管受累的非鳞癌患者，选择安维汀联合PC或GP方案，具有生存获益 7.5mg/kg或15mg/kg 输注90（60,30）min，NS中，Q3W 副作用：血压升高，出血，蛋白尿，伤口愈合不良，穿孔，动脉血栓，肾病综合征，可逆性后部白质脑病综合征,26,恩度血管内皮抑素,国人自主研发药物 与NP方案联合治疗NSCLC能够提高ORR,TTP 用法： 7.5 mg/m2/d*14天，加入500 ml生理盐水中，滴注时间34小时；Q3W。 不良反应：疲乏、胸闷、心慌，心电图异常，偶见腹泻，肝功能异常；皮疹。,27,爱必妥
15、西妥昔单抗 靶向EGFR的单抗,NP联合爱必妥 2b类证据,28,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,29,30,厄洛替尼特罗凯,是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪氨酸激酶抑制剂。 EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。厄洛替尼可抑制细胞内的EGFR 磷酸化，引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。 推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾
16、病进展或出现不能耐受的毒性反应。 副作用：皮疹，腹泻等。,31,吉非替尼易瑞沙,本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。 不良反应：腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒）,32,持续维持：NCCN指南推荐,与传统化疗联合的生物制剂应持续使用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，没有随机数据支持4-6周期传统细胞毒化疗继续维持治疗 贝伐单抗 (1类证据) 西妥昔单抗 (1类证据) 培美曲塞用于非鳞癌 (2B类证据),NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,33,换药维持: 培美曲塞与厄洛替尼 是得到推荐的药物，支持的证据更充分,近期两项研究显示4-6周期一线化疗后未进展患者接受 培美曲塞或厄洛替尼有无进
