内酰胺类抗生素（new）课件

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1、1,第三十八章 -内酰胺类抗生素,2,目的要求 1、掌握青霉素、作用机理、抗菌谱、抗药性、临床用途、不良反应等； 2、熟悉常用的半合成青霉素、头孢菌素、新型-内酰胺类药物的作用与用途。,3,抗生素： 来源：细菌、真菌、放线菌的培养液中 作用：能抑制或杀灭其他的病原微生物。,4,抗生素的发现与发展： 1929 Alexander Fleming 青霉素 1940 Florey & Chain 分离提纯青霉素G成功 19401950 从土壤中分离得到多种抗生素产生菌 1953 Nenton & Abraham 发现头孢菌素对青霉素酶稳定,5,抗生素的发现与发展： 60年代 半合成青霉素迅速发展，头

2、孢菌素萌芽 70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素 80年代 头孢菌素发展第三代、新型-内酰胺类、喹诺酮类堀起,6,-内酰胺抗生素的分类： 按作用分：P371,7,2. 抗菌机理,（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素 结合蛋白（penicillin binding proteins ， PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成 菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内， 使细菌肿胀、破裂、死亡。 （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,8,3.作用特点 为繁殖期杀菌剂 对G+菌的作用强 对人体毒性小,9,4. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,10,（一）产生水解酶 : -内酰胺酶 （

3、二）酶与药物牢固结合： 陷阱机制、牵制机制 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）增强药物外排 (六) 自溶酶缺少,5. 细菌产生耐药性的机制,11,第二节 青霉素类,一、天然青霉素（青霉素G、苄青霉素） 1、最早用于临床的青霉素； 2、杀菌力强、毒性低、价廉； 3、敏感菌感染的首选药；,12,共同结构：6-氨基青霉烷酸,13,（一）来源,从青霉菌的培养液中,14,（二）性质,1、易溶于水，但水溶液不稳定，室温下放置24小时降解失效现配现用；产生青霉烯酸等具有抗原性物质； 2、干燥粉剂稳定性好，两年有效。,15,（三）药动学（1）,1、口服无效被酸性胃液破坏，PH=1：33秒；

4、PH=2:4.4分； PH=3：22分； PH=7：290小时。,16,（三）药动学（2）,2、肌肉注射,17,（三）药动学（3）,3、排泄： 肾脏排泄 肾小球滤过：10%，随尿液排出 肾小管主动分泌：90%（磺胺类竞争）,18,排泄快，T1/2短，约为0.5-1小时 按半衰期给药，最少24次/天不方便 有机酸，极性大丙磺舒可抑制,19,（三）药动学（4）,长效制剂：普鲁卡因青霉素混悬剂，吸收缓慢40万U,im,qd感染轻症 加大剂量给药钠盐或钾盐40或80万U一次给药，im,qid 或iv,bid。 急症、重症感染,20,（三）药动学（6）,青霉素G的抗菌效能常用国际单位来表示，青霉素G的一

5、个单位分别相当于青G钾盐和钠盐的0.625和0.6ug，1mg青G钾盐和钠盐分别等于1，595和1，667 wh U,1mg普鲁卡因青霉素等于1000U。,21,（四）抗菌谱（1）,1、G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌高度敏感； 2、G+杆菌：炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、李斯特菌高度敏感； 3、G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌高度敏感，但后者耐药性多见；,22,（四）抗菌谱（2）,4、G-杆菌：大多不敏感，对百日咳杆菌、流感杆菌有抑制作用； 5、螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体高度敏感； 6、放线菌：高度敏感；,23,（五）临床应用（1）,

6、1、链球菌感染：急性咽炎、猩红热、蜂窜组织炎、败血症、心内膜炎 首选； 2、肺炎球菌感染：大叶性肺炎首选；,24,（五）临床应用（2）,3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮肤感染、疖肿首选 4、G-菌感染：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌白喉、破伤风、炭疽敏感首选+抗毒血清,25,（五）临床应用（3）,5、G-球菌：脑膜炎、淋病有效首选 6、螺旋体：钩体病、梅毒、回归热首选注意赫氏反应用药后症状加重杀灭释放内毒素所致,26,（六）作用机理（1）,细胞壁粘肽的合成 细胞壁自溶,27,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,28,肽链,转肽酶（PBPs),多糖链,多糖链（N-乙酰葡萄糖胺，N-乙酰胞壁酸）,

7、29,（六）作用机理（2）,机理： 1、转肽酶 粘肽合成 ，菌体膨胀、破裂、死亡； 2、细胞壁自溶酶的活性 。,30,（六）作用机理（3）,引伸： 1、对生长繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱； 2、对G+作用强，对G-作用弱 3、对人和动物毒性小，化疗指数高 4、对真菌感染无效无细胞壁。,31,（七）耐药性,1、细菌产生了大量的灭活酶如青霉素酶， 2、与G-产生的-酰胺酶发生了牢固结合停留于细胞膜外间隙不能与PBPS结合； 3、和PBPS亲和力降低，或基因突变，PBPS生成增多，招架不住； 4、细菌自溶性下降或缺少自溶酶； 5、细胞壁或外膜通透性改变，不能进入细胞膜与PBPS结合。,32,（八

8、）不良反应（1）,1、过敏反应： 轻皮疹、药热、血管神经性水肿 停药消失 重过敏性休克，发生率为0.4-4/万，50%在几秒到5分钟内发生，绝大多数在20分钟内发生，,33,主要表现：胸闷、气急、紫绀、四肢冰冷、血压下降，昏迷休克病死率达1/10万以上。,34,（八）不良反应（2）,预防： 询问过敏史，有者禁用； 使用前一定做皮试 A、首次； B、停药3-7天后； C、换厂家和批号；,35,注射后观察15-20min后方能离开； 现配现用，不能超过24小时， 作好抢救准备：ADR+氢可 普鲁卡因青霉素+普鲁卡因皮试；,36,（八）不良反应（3）,抢救： 分秒必争，就地抢救，立即使病人头低位躺下

9、； 立即在上臂皮下注射0.1%AD 0.5ml； 迅速准备好静脉输液 如皮下注射AD未凑效，重复皮下注射或输液内加AD；,37,（八）不良反应（4）,静滴氢可25-100mg ; 有呼吸困难者或呼吸窘迫者可静滴氨茶碱250-500mg； 出现血管神经性水肿、荨麻疹给抗组胺药肌注或静脉给药； 保温，注意呼吸和循环。,38,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂 解释放内毒素 预防：初次小剂量给药,39,（八）不良反应（5）,2、局部剌激：疼痛、红肿、硬结钾盐为

10、重 3、大剂量钾盐静脉给药易致高血钾。,40,二、半合成青霉素类,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱抗生素 （四）抗绿脓杆菌广谱青霉素 （五）治疗G-感染的青霉素,41,（一）耐酸青霉素类苯氧青霉素,青霉素V：片剂或糖浆剂 1、耐酸，口服有效； 2、不耐酶； 3、抗菌活性不如青霉素G； 4、不适用于严重感染。,42,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸耐酶 抗菌作用弱于青霉素G 双氯西林、氟氯西林作用最强， 主要用于

11、耐青霉素G的金葡菌感染,43,（二）耐酶青霉素类,5、需长期用药的慢性感染； 6、严重的金葡菌感染；注射。,44,（三）广谱抗生素（1）,氨苄西林：安必仙胶囊 阿莫西林：羟氨苄西林（阿莫仙胶囊） 特点： 1、谱广，G+、G-均有效； 2、耐酸，口服有效，但不耐酶； 3、抗菌活性不如青G； 4、几乎对所有的肠杆菌耐药，合用-内酰胺酶抑制剂，疗效增加。,45,（四）抗绿脓杆菌广谱青霉素（1）,1、羧苄西林： （1）广谱、G+、G-及对绿脓杆菌和变形杆菌作用强（第一个）。 （2）口服吸收差，需注射。 （3）单用易产生耐药性； （4）主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的感染（与庆大霉素合用疗效增加）,46

12、,（四）抗绿脓杆菌广谱青霉素（2）,2、替卡西林 （1）抗绿脓杆菌较羧苄强2-4倍； （2）口服不吸收； （3）分布广，胆汗浓度高； （4）主要用于绿脓杆菌引起的严重感染。,47,（四）抗绿脓杆菌广谱青霉素（3）,3、哌拉西林 （1）抗菌活性强（包括各种厌氧菌有效）。 （2）与氨基甙类合用疗效增加； （3）iv or im； （4）主要用于绿脓杆菌等严重感染。,48,呋苄西林 美洛西林 哌拉西林,49,半成品优点,1、除4类外，一般口服有效，使用方便； 2、耐药金葡菌感染有并效（第2类） 3、G-菌感染有（第3类）； 4、对绿脓杆菌感染有效（第4类）。,50,半成品缺点,1、对G+不如青G；

13、2、价格较贵； 3、与青G之间有交叉过敏反应。,51,第三节 头孢菌素类 （先锋霉素类）,52,广谱半合成抗生素 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,53,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceft

14、riaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,54,55,二、共同特点,1、谱广 2、强 3、耐酶 4、过敏反应少,56,（二）抗菌作用 抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强， 对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效。 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强， 对G+菌作用弱， 铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用。 (三)耐药性： 一代比一代稳定。,57,四、临床应用,第一代：抗药金葡菌感染、轻中呼吸道感染和尿路感染。

15、第二代：肺炎、胆道、尿路、菌血症（G+、G-菌感染）。 第三代：尿路感染、危及生命的严重感染（肺炎、脑膜炎、败血症绿脓杆菌感染）。 第四代：严重肺炎、菌血症、败血症等。,58,五、不良反应,1、过敏反应较青霉素类为少（1/4） 2、第一、二代头孢菌素对肾有毒性， 3、第三代注意二重感染，出血。,59,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,60,第四节 非典型-内酰胺类 抗生素,61,一、头霉素类,有A、B、C三型，C型最强，目前广泛应用者为头孢西丁 1、抗菌谱广，对G-