外周神经系统药物（12）课件

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1、第 三 章 peripheral nervous system drugs,外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经 系统,外周神经 系统,传入神经 系统,传出神经 系统,植物神经 系统,运动神经 系统,交感神经 系统,副交感神经 系统,胆碱能 神经,肾上腺能神经,神经递质及相关药物,交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。 交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经,神经递质及相关药物,影响传出神经系统功能的药物分为为四大类 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 治疗心血管系统疾病,组胺及其受体,组胺与组胺

2、受体作用而产生效应。 组胺受体有三个亚型：H1、H2和H3受体。,组胺的生理作用,组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有密切关系。 H3受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释 放,并能增强神经反应能力,因此H3受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。 本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂,局部麻醉药与感觉神经的关系,局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的

3、发生和传导 在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉 是一类重要的外周神经系统用药,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 肾上腺素受体激动剂 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第 一 节,拟胆碱药 cholinergic drugs,胆碱的生理作用,神经递质 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维,乙酰胆碱,乙酰胆碱的生物合成途径,在突触前神经细胞内生物合成,乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱的作用及失活,神经冲动使乙酰胆碱释

4、放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。 之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。 胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用,乙酰胆碱酯酶,拟胆碱药,干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。 目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和抗胆碱药，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两个环节之一。 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 一. 胆碱受体激动剂 二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱Ach 的体内作用

5、及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基组成：包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基 乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。 两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象,胆碱受体激动剂,胆碱受体的分类,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）。 分为M1，M2，M3，M4，M5亚型 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）。分为N1，N2亚型,M和N受体,M和N受体在分子结构、生理功能、体内

6、分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。 ACh作用于M受体和N受体，分别产生M样作用及N样作用。 胆碱受体激动剂应包括M受体激动剂和N受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使用的是M受体激动剂。,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂,M受体

7、激动剂 按化学结构主要分为 1.胆碱酯类M受体激动剂 2.生物碱类M受体激动剂 3.选择性M受体亚型激动剂,氯贝胆碱,()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 ()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride),与Ach的结构差异,氯贝胆碱的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,发现乙酰胆碱无临床应用价值,由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身 存在以下局限或缺点而不能成为药物： ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低 化学稳定性较差，在水

8、溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性,化学结构改造结果,增大稳定性 增大选择性 得到氯贝胆碱 等胆碱受体激动剂,结构改造的部位,乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分 围绕以上各部分结构分别进行改造 和活性研究,季铵基结构的改造,带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。 季铵氮上取代基以甲基为最好 氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强 将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低,中间链的改造,在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性-“五原子

9、规则” 亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长 若甲基取代在位，则其N样作用大于M样作用。 若甲基取代在位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。,乙酰氧基 部分改造,丙酰基和丁酰基取代，活性下降 乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解 氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解,氯贝胆碱,bethanechol chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体,该药物的发现途径应属于哪种？,氯贝胆碱的临床应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀

10、胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,合成,生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱,(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2(3H)-呋喃酮 （(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone) 别名匹鲁卡品,结构特点,芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱 pilocarpine的化

11、学结构与乙酰胆碱明显不同，属叔胺类化合物 在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式,Pilocarpine的不稳定性,差向异构化,临床应用,M胆碱受体激动作用 对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼 眼部生物利用度较低限制了应用,前药修饰及电子等排体替换,内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药（A），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药pilocarpine。 氨甲酸酯类似物（B）与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。,选择性M受体亚型激动剂,M受体亚型多（M1M

12、5），分布广，功能多 M受体激动剂作用选择性不高，副反应多 开发选择性的M受体激动剂,西维美林,呫诺美林,西维美林 （M1/M3 ）口腔干燥症 呫诺美林 （M1 ） 阿尔茨海默病,拟胆碱药,拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药 不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力

13、和青光眼。新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶 的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,酶的复活,酰化胆碱酯酶的复活,对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用 氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶太稳定， AChE长时间被全部抑制，如有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起

14、支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为： 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,溴新斯的明,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 (3-(dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的发现,毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。 作用选择性低，毒性较大，现已少用,Neostigmin

15、e Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性,合成,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,neostigmine bromide在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,同类药物,溴新斯的明,溴吡斯的明,苄吡溴铵,地美溴铵,化学结构上的联系？,非经典的抗胆碱酯酶药,溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物经典的抗胆碱酯酶药 非

16、经典的抗胆碱酯酶药 比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力 药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位 仍属于可逆性AChE抑制剂。,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林,多奈哌齐,卡巴拉汀,肝毒性较大,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。 淀粉样蛋白(A)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节,盐酸多奈哌齐,2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐 (2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydrochloride) 商品名安理申,代谢,