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1、第三章 受体理论与药物效应动力学,-药物对机体的作用,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第一节 药物的基本作用,第三章 受体理论与药物效应动力学,一、药物作用的性质和方式,1. 药物作用（drug actions）：是指药物对机体组织发挥的原发作用，是动因，是分子反应机制。,2. 药物效应（drug effects）：是药物原发作用所引起机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能、代谢等的改变。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,区别什么是药物作用？什么是药物效应？,1.药物的作用性质 （1）调节功能：调整机体
2、原有生理生化功能水平。 兴奋(亢进)：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起兴奋的药物为兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。 抑制(麻痹) ：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。,（2）抗病原微生物及寄生虫：抑制或杀灭病原微生物和（或）寄生虫。如抗生素、化学合成抗菌药等。 （3）抗肿瘤：用化疗药物抑制或杀死肿瘤细胞。 （4）补充不足（补充治疗）：补充机体某如些物质如维生素、激素、微量元素的不足。,2. 药物作用的方式 按药物作用部位分： （1）局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用
3、。如口服硫酸镁的导泻作用。 （2）全身作用（吸收作用或系统作用）：药物通过吸收或注射直接进入血管，经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用。临床药物绝大多数都是吸收后显效的，如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。,3. 药物作用的概念 （1）治疗作用： 对因治疗（治本）：针对病因治疗，即消除致病因子,对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。,原则：急则治其标，缓则治其本； 应采用标本兼治的措施！,（2）不良反应 在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。,药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如庆大霉素（GM）引起的N性耳
4、聋。肼屈嗪引起红斑狼疮。,一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。,副反应、毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、 “三致” 反应、特异质反应、药物依赖性等。,不良反应有哪些？,副作用（副反应）（side reaction） ： 药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。症状轻微，是可逆性的功能变化。,毒性反应（toxic reaction） 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体组织、器官以器质性损伤为主的严重不良
5、反应称为。包括急性毒性和慢性毒性。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,变态反应（allergic reaction），即药物过敏反应：药物（有时可能是杂质）作为抗原或半抗原刺激机体产生免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,特点： A.反应与药物原有效应无关； B.反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关； C. 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 D. 临床用药前常
6、做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应； E. 仅见于少数有过敏体质的病人； F. 不易预知; G. 用药理拮抗剂解救无效。,继发反应（secondary reaction） ：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。 二重感染：长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。,后遗效应（residual effect） ：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。 抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触后
7、，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。,致畸作用：药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫切需要，一般以不用药为宜。,特异质反应(idiocrasy)：又称特异性反应，是指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应，该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。,反应程度与剂量成正比。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引
8、起紫绀、溶血性贫血等。 乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。 假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,药物依赖性（drug dependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2) 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中枢兴奋药、
9、 致幻药等 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,停药反应 突然停药后，原有疾病的加剧，又称回跃反应。 如长期服用可乐定降压，停药次日血压激烈回升。,特点,1. 药物作用的选择性（selectivity）： 是药物分类的依据。多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强； 选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,2.药物作用的两重性： 治疗作用与不良反应有时根据治疗目的而互换，称为。,第二节 药物作用机制受体理论,一、受体的概念,1.受体
10、（receptor）：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2. 受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.配体：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,4.靶点：把化合物作用的受体、离子通道等统称为“靶点”。这些靶点包括受体、离子通道、酶、转运体、结构蛋白及信号蛋白等。,二、受体特性,（1）特异性 （2）敏感性 （3）饱和性 （4）可逆性 （5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物
11、解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩 膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张,（6）高亲和力：受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数Ka值一般在nmol/L水平。 （7）受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关。 （8）激动突触前膜受体可引起反馈性作用，抑制（负反馈）或促进（正反馈）神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。,（9）受体亚型：大多数情况下，同种受体具有一个以上亚型，不同亚型的分子量或分子特性各有不同。 （10）受体分布：各种受体都有特定的分布部位和特殊的功能。 （
12、11）受体的分子特征：分子组成上，受体可由一个或数个亚基组成，在其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别并与配体或与配体结构相似的药物结合。,三、受体的命名、分类与受体调节,1. 受体的命名： 对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名，如多巴胺受体、乙酰胆碱受体； 在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名，如大麻素受体； 对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名，如G-蛋白偶联受体。,2. 受体的分类 （1）根据受体存在部位，受体分三类： 1）细胞膜受体：位于细胞膜上，如肾上腺素受体、多巴胺受体，此种类最多。 2）胞质受体：位于细胞的胞
13、质内，如肾上腺皮质激素受体。 3）胞核受体：位于细胞的胞核内，如过氧化物酶体增值物激活受体（PPAR）,（2）根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1）离子通道受体 A. 配体门控离子通道受体 是一组跨膜离子通道，由配体结合部位及离子通道两部分组成，在与化学信使如神经递质结合后发生通道的开放或关闭。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体等。,B. 电压门控离子通道受体 是一类跨膜离子通道，由靠近通道的电位差改变所激动。这种类型的通道对神经元的活动特别重要，如电压门控钙通道等。,2）G-蛋白偶联受体（ GPCRs ）,3）激酶偶
14、联受体,4）核激素受体,3. 受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。 有两种类型：,（1）受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。 （2）受体增敏(受体的上调)：指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔后突然停药，可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）,（1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 （2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调
15、节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮卓调节。,2.同种调节和异种调节,第三节 药物作用的非受体机制,渗透压作用：如甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用。 脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。 影响pH：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。 结合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒等。,第四节 药物的构效关系与药物量效关系,时量关系 药理学三大关系 量效关系 构效关系 化学构造决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础。,一、剂量与效应 1.无效量 2.最小有效量或阈剂量：刚引起药理效应的剂量 3.最大有效量或极
16、量:引起最大效应而不中毒的剂量 4.治疗量或常用量：阈剂量和极量之间 5.最小中毒量：是刚引起药物中毒的剂量 6.最小致死量和致死量,剂量,效应强度,中毒症状,阈剂量,治疗量,最大效应,二、药物的量效关系： 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为四种类型：,1. 激动剂（兴奋药）：与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。 2.部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（一）激动剂与拮抗剂,3. 反向激动剂：有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理效应，这类配体称做反向激动剂。,4. 拮抗剂（阻滞药）：一种配体与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。拮抗剂的主要作用是阻止激动剂激动受体。,药物与受体结合后，可激动受体，也可阻断受体，取决于 A药物是否具有亲和力 B药物
