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1、骨代谢与钙稳态之间的平衡与失衡 -钙反常现象（Calcium paradox),广东省第二人民医院 傅晓英,钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖尿病 -钙反常性疾病（高钙性钙缺乏）,新诊断糖尿病患者就诊-体检科-此临床现象比比皆是-但常常被忽略 男性、38岁、三多一少症状月余、体重下降15Kg、DM家族史+、平素烟酒+ 就诊：血糖13.9、糖化13.7、ALP137 、血Ca2.79 、尿糖+、尿酮体+、 处理：长+速效胰岛素BID、钙尔奇、罗盖全、复合维生素B、氯化钾片,治疗原发疾病+恢复钙储备 充分的钙摄入+促进钙吸收,钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖皮素治疗中 -钙反常性疾病（高钙性
2、钙缺乏）,SLE+桥本伴甲减+轻度库兴外观+备孕-被误读的高血钙 女性、26岁、SLE2年（正规风湿科就诊）+强的松6020mg/d=缓解期、桥本+甲减=达标 复诊：血Ca2.73 、余风湿指标达标 医嘱：风湿科停用钙尔奇；内分泌科备孕:钙尔奇+罗盖全+福善美+降钙素 +复诊血钙,为备孕目的短期钙储备 钙吸收和钙沉积都兼顾,主 题,内分泌、骨代谢、钙稳态与D激素基础略谈 钙反常疾病（现象）与骨质疏松及其他疾病,主题1-1：内分泌系统、内分泌腺和激素相互作用,内分泌系统：调节系统=适应性整合性=能量相关物质功能整合和人体结构整合。 功能：在外界变化时维持内环境稳定=温度、浓度和湿度的动态稳定 结
3、构：促进和维护生长、发育、劳力、生殖和衰老=顺序生、长、壮、老、已过程 内分泌腺、组织、细胞和激素：无管血运、远达作用、靶向为主、目的协同、反馈制约 经典：下丘脑、垂体、甲状腺及甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛等 。 外延：脑、肝、肾、肠的内分泌细胞，一个器官分泌多种激素、一种激素可多个来源， 举例1：血糖稳态需胰岛素、胰高糖素、生长激素、生长抑素、甲状腺素、肾上腺皮质激素等共同协调；由糖、蛋白、脂肪、水、矿物质、维生素共同参与 。 举例2：钙稳态与骨代谢机制中，活性VD、甲状旁腺素、降钙素、胰岛素、甲状腺素、糖皮质激素、性激素共同协调，由钙磷等矿物质、胶原等蛋白质、软骨素等多糖类共同参与。,主题
4、1-2：体内钙储备、钙来源、钙排泄或钙流失,成人 钙总量 1000-1500g,骨骼、牙齿,血钙被严格调控在狭窄范围内（2.2-2.7） 血钙不能作为体内钙储存的指标,因为,骨钙含量巨大，代表钙储存但不易量化 骨钙在血钙调控中似乎用之不竭，但是,99% 1%,尿钙排泄增多的因素 不严格受PTH调控 年龄增长 高蛋白饮食 PH下降 高钠饮食 低钾饮食,肾小管至少将97%的钙通过被动扩散的方式伴随钠被重吸收, 吸收率为85 % 每日排泄200mg/24h,影响肠钙吸收的因素 严格受控于钙三醇 肠道功能 食物钙存在形式 年龄增长吸收减少 妊娠哺乳生长上调,食物摄入的钙20% 30 %被吸收 大约40
5、0-500mg入血 未吸收的钙随粪便排出体外,史前人类钙摄入可能是现代人类的23倍 现代人类长久以来一直有钙缺乏趋势,肠钙吸收 肾 钙重吸收,97 %,20 % 30 %,主题1-3：骨代谢与骨代谢标记物, = ,交互性-破骨细胞吸收骨产生吸收隧腔，随即被成骨细胞分泌的基质充填闭合-骨形成吸收交互连续的结果 差异性-年龄、昼夜、代谢周期3-4个月、钙稳态强大调节机制-多因素汇总的结果-缺钙性高钙血症,主题1-4：钙稳态、钙储备（体、血、胞、器）与骨代谢,细胞浆钙：钙进入细胞内-质膜钙通道：细胞外钙进入细胞浆 电压依赖性Ca通道（VOC）：L型N型T型，当膜电位达一定程度时开放。 受体操纵性Ca
6、通道（ROC ）,又称配体门控Ca通道。与激动剂结合后开放,细胞外Ca进入细胞 (2) 细胞器钙=细胞内钙库(内质网，线粒体）释放通道，钙由内质网释放入线粒体，或细胞浆：受PTH刺激 通过IP3通道释放到胞浆中游离Ca2+主要储存于内质网/肌浆网中， Ryanodine受体（兰尼碱受体，RyR）高通量钙离子通道，尤其在心肌、骨骼肌、脑细胞 (3)钙排出细胞或细胞器：既要维持胞内钙离子极低水平以阻止胞内酶活动，反之使浓度迅速变化行使功能 钙泵=Ca- ATP酶：活性依赖Ca和Mg，存在于细胞膜、内质网膜和线粒体膜上。受PTH刺激 Na-Ca交换：Na-Ca交换载体是非耗能转运方式，转运方向为双向
7、性，一般是3个Na交换1个Ca 。 (4) 钙敏感受体CaSR ：受精、分泌、神经活动、感光、凝血、染色体移动、细胞收缩、代谢=所有生命运动,主题1-5：骨代谢与钙稳态的激素调节,PTH：在Ca缺乏环境的适应性变化中是最关键的，PTH通过多个途径调节血钙浓度 在肾脏增加尿钙重吸收，减少尿钙排泄，尿钙减少 在肾脏减少尿磷酸盐重吸收, 尿液中磷酸盐排泄增加，血浆磷酸盐浓度的下降。 在骨骼引起钙和磷酸盐释放 血磷酸盐浓度升高将会预防来自骨骼中钙的进一步重吸收 血钙浓度增加可引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收 磷酸盐还能促进钙与磷酸盐在骨骼中的沉积 增加肾脏钙三醇(激活型维生素D)的生成, 血浆钙三醇浓度
8、升高增加小肠钙吸收,骨髓多能干细胞,破骨细胞前体细胞,成骨细胞前体细胞,破骨细胞,成骨细胞,E2CT,THVA,COR,GH E2 T INS,钙储备,钙流失,PTH,当长期持续缺钙时自我制约机制将被打破,VD3,主题1-6：D激素的生理作用（外延）,促进胰岛素合成和分泌,抑制肾素合成和分泌,增加骨骼肌张力（迅速提高细胞钙离子水平）,免疫稳定 免疫耐受 免疫抗菌 杀菌能力,10%（钙稳态，骨外作用，不受PTH影响）,90%,细胞增殖强有力的抑制剂 细胞成熟诱导剂,主题1-7：骨钙过度流失的多重危害 （几乎与所有的常见年龄相关病状相关）,D激素在钙的调节中主要是增加从外界摄取吸收钙的能力，而PT
9、H则主要是牺牲骨钙动员血钙 钙缺乏普遍存在年龄增长、疾病所致、药物诱发、饮食不当、运动缺乏、阳光不足、昼夜紊乱 钙反常整体钙处于缺乏继发性PTH激活骨钙吸收过度血浆Ca水平升高（钙超载） 钙超载细胞浆钙水平持续性升高，一方面来源于细胞外机制，也可以由内质网钙流出增加 钙流失骨质疏松、肌无力、肾结石、白内障 总结果高血压、糖尿病、AS、CNS变性疾病(如早老性痴呆) 、肌肉营养不良和恶性肿瘤(特别是结直肠癌)等。,钙稳态 Ca超载,VD,PTH,Ca异位,Ca缺失,Ca反常,线粒体对于钙离子具有永无止境的渴求，这是一种相当强大的现象，当给予线粒体一个钙离子脉冲时，它们就会完全吸收所有钙 吸收和释
10、放钙似乎是线粒体协调自身与细胞其他部分活动的一种方式 但线粒体过度摄入钙又触发细胞死亡，如神经退行性疾病、2型糖尿病和肌肉萎缩等常见老年性疾病中都存在线粒体钙离子累积。 哈佛医学院系统生物学教授、麻省总医院医学教授Vamsi Mooth 钙敏感受体CaR ，主要激活剂是细胞外钙离子 CaR分布在参与机体钙稳态调节的甲状旁腺、肾脏、甲状腺C细胞、肠道上皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、神经系统、胃、食道、肝脏、胰腺、晶体、脑垂体、骨髓、乳腺和动脉平滑肌细胞 激活CaSR，引起细胞内钙大量释放，导致细胞内钙超载和细胞膜损伤，使细胞内钙溢出，,Ca流失,小结：生理状态下的钙磷调节汇总,钙是被最精确调节和维
11、持常量的生理要素：血管神经肌肉生殖功能都依赖钙调节 骨骼可看做是浓缩形式总钙库的海洋，每当需要时PTH可从促进骨钙释放 细胞内质网可以看做是细胞行使钙调节功能的钙库的水库 当体钙长期处于储备不足时，PTH激活是许多疾病的初始启动病理如钙反常疾病 D激素的作用是从外界充分摄入钙和吸收钙来减少钙库浩劫或钙库泛,主题,钙稳态与骨代谢略论 内分泌疾病的骨代谢,主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险,不孕不育：VD缺乏从基因调控水平使睾丸支持细胞和间质细胞功能失调, 引起精子生发紊乱和迟缓，VD缺乏引起睾丸功能下降是可逆的, 可以通过给予适当剂量VD来治疗矫正。有研究显示部分女性不孕与V
12、D缺乏相关的甲减有关。 妊娠期：普遍存在钙缺乏，妊娠有关的骨丢失可能与维生素D缺乏、低钙饮食和PTH浓度升高有关。母体高甲状旁腺功能状态维持了供钙给胎儿所需要的钙浓度梯度，骨骼钙负荷增加，骨转换急速增加，妊初期母体骨吸收大于骨形成。孕期尿钙随妊娠时间的增加排出增加,以及维生素D的不足使肾小管对钙的重吸收下降也是妊娠期低钙的原因。妊娠早期丢失的骨量在妊娠晚期可重储。 妊娠子痫：硫酸镁作为解痉剂在产科领域广泛应用于防治早产、产前子痈,持续硫酸镁治疗可影响钙代谢,也可能影响骨矿化过程。 哺乳期：乳汁提供足够的矿物质满足婴儿骨骼发育。母乳(100-800ml/d)中钙含量应210mg/d(30mg/d
13、l)。哺乳期的钙源来之骨吸收，哺乳6个月骨矿物质丢失超过7%，其程度取决于乳量的多少和哺乳期限的长短。哺乳期骨丢失率比妊娠期或绝经后高, 停止哺乳后,肠道对钙吸收增加,尿钙排出减少，骨丢失减少。如果缺乏VD，骨丢失加重。 产后：产后3个月易出现脊椎骨质疏松，常是局限的,伴有低钙三醇浓度不足时，腰椎低骨量可持续达7年。,主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险,DPD：尿脱氧吡啶啉（I型胶原蛋白代谢产物） BGP：血清骨钙素，成骨细胞分泌,主题2-2：老年人钙稳态失衡诱发骨质疏松的特点,在服用钙剂和普通维D的老年人中仍然有90.6%患者存在低维生素D状态 老年人骨髓基质干细胞的成骨
14、能力下降, 呈低转换型骨质疏松，因而骨钙素升高不明显 肾脏25(OH)D3-1羟化酶活性随年龄而降低-活性D3水平不足-骨矿化不足-骨软化 肠道粘膜萎缩-VDR数量减少-肠道钙离子吸收不足-PTH激活-骨吸收-骨质疏松 肌容减少、身体摇摆、弥漫性骨痛或肌痛、肌无力或肌力下降、抗跌到能力-非暴力型骨折 老人90%的髋部骨折由跌倒引起，补充VD降低14%，补充活性VD降低24%其发生,体内Vit D受体随年龄的增加而减少,n=32 P=0.047,对32例接受过髋关节置换术或脊髓手术的女性患者肌肉组织中VDR 水平进行一项临床评估，旨在研究年龄、肌群和维生素D水平对新鲜组织中VDR水平的影响,经相
15、同日光照射后的血清Vit D浓度,P0.01,对12例（6例20-30岁及6例62-80岁）全身接受阳光照射的健康白人进行一项临床研究，发现衰老对皮肤产生维生素D3有影响,主题2-3：绝经过渡期和绝境后期钙稳态失衡的特点,雌激素在成骨细胞增殖、分化、功能表达、凋亡等过程有直接作用，并增强1羟化酶的活性 绝经期VD缺乏普遍存在，钙稳态失衡-继发性PTH水平而增高 女性随绝经雌激素水平骤然下降，和成骨细胞的活性受到抑制 绝经提前与骨质疏松高风险显著相关（40岁绝经骨质疏松风险增加50%）。 雌激素缺乏诱导的骨质疏松症是高转换型（吸收与沉积均加速，但以骨吸收为主） 育龄妇女每年骨矿物质损失量为0.
16、5% 1%,绝经后第一年就加速到10% 肾脏25(OH)D3-1羟化酶降低-活性D3水平不足-矿化不足-骨软化 肠道VDR表达降低-肠道钙离子吸收不足-PTH激活-破骨加强-骨质疏松,绝经后妇女维生素D缺乏伴不同PTH水平对骨转换和骨量的相关性研究 复旦大学附属华东医院骨质疏松科，老年医学研究所骨代谢研究室 Chin Endocrinol Metab，2013，29：302306),主题2-4：糖尿病人钙稳态的破坏,病史、年龄和类型：各型糖尿病患者随病史和年龄增长，普遍存在提前的或严重的骨质疏松 糖尿病维生素D缺乏者的骨质疏松更为严重 ： 维生素D充足、不足、缺乏的比例分别为2%、25%、73% 骨量减少比例：骨量正常43%、骨量减少79%、骨质疏松91%。 钙负平衡-PTH激活-骨吸收加强 BMI是糖尿病骨质疏松保护因素，提示饮食控制过度造成的是诱发因素 长期血糖控制差：高渗性利尿
