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1、中药药物动力学研究,主要内容,中药药动学是以中医药理论为指导 借助于动力学原理 研究中药活性成分、组分、单方和复方 体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规 律及其体内时量-时效关系 用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。,饮入于胃游溢精气上输于脾脾气散精上归于肺通调水道下输膀胱水精四布五经并行 内经,发展简史,50-70年代：活性成分体内过程研究 70-90年代：气相液相应用；隔室模型；生物效应法 90-至今：辨证药动学、证治药动学、复方散弹学说；液相、气质联用、液质联用；血清药理学、血清化学、中药药代-药效结合模型,研究目的、意义和任务,1.阐明和揭示中药作用机制和科学内涵 2.为设计和优化
2、中医临床给药方案提供理论基础和依据 3.促进新药开发和剂型改进，为中药新药研制提供理论依据 4.评价中药及其制剂的内在质量，促进中药质量控制科学化、标准化 5.促进中药现代化，推动中医药走向世界,研究对象,(l)中药有效成分:如丹参素、灯盏乙素、喜树碱等中药的单一成分。 (2)中药有效部位:如三七总皂昔、山植叶总黄酮、银杏叶总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。 (3)单味中药提取物:如黄芩煎剂、陆英煎剂等组分不清楚或不完全清楚的多成分体系。 (4)中药复方提取物:如四物汤、桂枝汤等存在配伍问题的多成分体系。 (5)中成药:如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸等存在药用辅料的多成分体系
3、。 (6)中西复方制剂及中西药联用问题:西药成分明确，中药可由上述1一5类对象组成。,研究内容,(l)构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体系，提出适合于中药研究的模型。 (2)应用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。 (3)研究中药制剂的生物利用度及其测定和计算方法，给出其客观的评价指标。 (4)应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药组方原理。,研究内容,(5)研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间的关系。 (6)指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药的质量。 (7
4、)探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。,药物处置的动力学过程,一、药时曲线 药物在体内的浓度随时间而变化，通常在给药后间隔一定时间连续采取血样，并分别测定其药物浓度。以时间为横座标，血药浓度为纵坐标，绘制出反映血药浓度随时间动态变化的曲线，称为血药浓度时间曲线（drug concentration-time xurve）。又称时量曲线。如以药物效应为纵坐标，则该曲线为时效曲线。,二、药物消除类型 1一级动力学（firstorder kinetics）（或称线性动力学）是指药物在体内某部位的
5、转运（或转化）速率（dCdt）与该部位药物浓度（C）的一次方成正比。 dCdt = -KC 常用对数式：logCtlogC0 - Kt2.303 （式中Ct表示在时间t时的药物浓度，C0为初始浓度。）,药物处置的动力学过程,二、药物消除类型 1一级动力学（firstorder kinetics）： 特点： 1）血药浓度随时间按一定比例衰减恒比衰减； 2）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改 为对数时则为直线，斜率为-k/2.303； 3）t1/2恒定； 4）多次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能 缩短达到稳态血浆浓度的时间。,药物处置的动力学过程,二、药物消除类型 2零级动力学（zero
6、order kinetics）（或称非线性动力学）是指体内药物浓度变化速率与其体内药物浓度无关，而是一恒定量，此过程也称容量限制动力学。 dCdtK0 （式中K0为零级速率常数，单位为药量/时间）,药物处置的动力学过程,二、药物消除类型 2零级动力学（zeroorder kinetics）： 特点： 1）消除速度与药量无关恒量消除； 2）时量关系用普通座标表示时为直线，b=-k; 3）t1/2随药物血浆浓度高低而变化； 4）多次用药增加剂量时，血药浓度增比例上升， t1/2延长，易产生蓄积中毒。,药物处置的动力学过程,二、药物消除类型 3Michaelis Menten 动力学消除（或称饱和动
7、力学）： 在代谢过程中，几乎所有的生物转化过程，都是通过对药物有一定容量限度的特定酶系统所催化的；在药物主动转运穿过生物膜时，其载体也具有一限定的容量。当在某一转运或转运系统中药物浓度超过该系统的容量后，其浓度变化速率可用MichaelisMenteb方程较精确地描述。,药物处置的动力学过程,二、药物消除类型 3Michaelis Menten 动力学消除 VmC dC/dt = - Km + C （式中Vm是表示该过程最大速率的一个常数，Km是Michaelis的常数，其Km值是变化速率为最大速率一半时的药物浓度。） 对于这样的动力学过程，当用C-t 数据在普通坐标纸上绘图，是一条上部分稍凹
8、，下部分更凹形态的曲线；而在半对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直的曲线。,药物处置的动力学过程,三、药物处置的房室模型 预测药物在体内的动力学过程，分析药物动态规律，常把身体概念化为一个系统。在系统内又按动力学特点，分为若干个房室（compartment）。房室只是一个便于分析的抽象概念。作为组成模型的基本单位，它可能是一个解剖实体，但也不全然是这样，即对人体所提出的模型，是从数学角度，而不是从生理、解剖或生化角度提出的。根据组成模型的“房室”数目，有一室、二室与三室模型。,药物处置的动力学过程,三、药物处置的房室模型 1、一室摸型（Onecompartment model）系将人体
9、系统视为一个房室，药物进人全身循环后即瞬即分布到机体各部位并达到动态平衡。 2、二室模型（twocompartment model）是经常被引用的一个模型，系将人体划分为二个房室，即中央室（central compartment）和周边室（peripheral compartment）。,药物处置的动力学过程,四、药物代谢动力学参数 1、半衰期（halflife，t1/2）一般是指血药浓度下降一半所需要的时间。 药物的半衰期长，表示在体内消除慢，滞留时间长。测定药物的半衰期，对于确切了解药物在体内的停留时间、积蓄程度，特别是确定反复给药时的给药间隔，以及器官病变时给药方案的调整都有很大意义。,
10、药物处置的动力学过程,四、药物代谢动力学参数 2、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是指在体内达到动态平衡时血药浓度(c)与体内药量(D)的比值。 D Vd = c,药物处置的动力学过程,四、药物代谢动力学参数 3、清除率（clearance，CL） 是机体消除药物速率的另一种表示方法。在药代动力学中，总清除率（total clearance）是指单位时间内有多少分布容积中的药物被清除，单位为mlmin。实际上，总清除率是药物通过体内不同途径所有清除率之和，其主要途径包括肝的代谢，肾的排泄等。,药物处置的动力学过程,四、药物代谢动力学参数 4、
11、生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速度。血药浓度时间曲线下面积（area under the curve, AUC），即药时曲线与横座标围成的面积，主要反映药物的吸收、分布、代谢、消除等总貌。 有绝对生物利用度、相对生物利用度。,药物处置的动力学过程,四、药物代谢动力学参数 5、稳态浓度（steady state concentration，Css）和平均稳态浓度（mean steady state concentration，Css）： 临床用药大多是多次给药，多次给药的目的是为了使药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。若以固定的时间间隔 t，固定的剂量X多次给药，则在
12、给药过程中血药浓度逐次叠加，直到达到某一坪水平（plateaulevels），或在最大稳态浓度（Css,max）和最小稳态浓度（Css,min）之间波动。,药物处置的动力学过程,主要内容,研究方法,目前应用药物浓度法的多数文献是以一种中药成分代替全方的药代动力学特征。但是一组分的药代动力学过程不能代表中药整体，只有多组分药代动力学参数才对临床用药具有实际指导意义。近年来有关药物浓度法用于复方中药动力学的研究十分活跃。,药物浓度法主要适用于活性成分明确的中药研究，有比色法、紫外可见光分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、气质联用法、高效液相色谱法、液质联用法、毛细管
13、电泳法、放射免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、微生物检定法等。,2）中药效应成分血药浓度法：研究的单味中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较，其结果更接近于中药的临床实际情况。本法属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理学认为，中药给药后产生作用时血清中必定含有真正的活性成分，此时所收集血清可认为含有真正活性成分的粗制药物，从而可用于药理研究，并能从中找出其有效成分。,1）直接血药浓度法：与通常的化学药物药代动力学研究方法完全相同，适用于已分离提纯的中药活性成分，得到的参数较准确，这对于开发新药、阐明中药作用机制及临床合理用药有着重要意义。但是，
14、通过该法所获得的资料只能说明活性成分本身的药代动力学特点，未必能反映含有这种成分的中药及其方剂的药代动力学特点。,药物浓度法,一.血药浓度法,主要适用于有效成分明确的中药，也是计算药动学参数最常用最准确的一种方法。根据监测指标成分的特点，本法又分为直接血药浓度法和效应成分血药浓度法。该法常采用光谱法、色谱法和免疫法及其联用技术等现代仪器分析方法进行检测。,光谱法主要有紫外一可见分光光度法(UV)、荧光分光光度法、原子吸收光谱法(AAS)、胶束荧光法。 色谱法有薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法 (HPLC)、二维三维高效液相色谱法(3D-HpLC)、高效毛细管电泳法(HP
15、CE)、超临界流体色谱法(SFC)等。 免疫法主要有放射免疫测定法(RIA)和酶免疫测定法(EIA);此外还有脉冲极谱法等。 联用技术主要包括色谱一质谱联用(GC-MS，LC-Ms)、LC-NMR联用、气相-傅里叶变换红外分光光度法(GC一FTIR)联用，质谱-质谱联用(MS-MS)、相提取与液相分离联用技术柱切换HPLC、免疫分析与色谱技术的联用毛细管电泳免疫分析等。,(一)直接血药浓度法,该法适合于已分离提纯的中草药活性成分的药动学研究。本法与化学药物的药动学研究方法完全相同，所获得的资料只能够说明活性成分本身的药动学特点，未必反映含有这种成分的中草药及其方剂的药动学特征。但是，其结果对于
16、加深人们对中药及其复方制剂的作用机制以及开发新药都具有积极意义。,(二)效应成分血药浓度法,采取单味中药或复方制剂给药，但是测定的只是不同时间点时血中有效成分的浓度。通过计算这些有效成分的药动学参数，用以说明中药单味药及复方的吸收、分布、代谢和排泄的特点，从方法学上属于“血清药理学”范畴。,(二)效应成分血药浓度法,由于对有效成分药动学研究所采用的分析方法具有灵敏度高、专属性强、准确度和精密度高等特点，因而越来越受到人们的重视，这必然是中药复方药动学研究的趋势。不过，复方中有的成分含量低，其血、尿和其他组织中的浓度更低，以致难于检测，为复方中药药动学的研究带来了困难。而且，由于中药复方所含成分十分复杂，目前的研究多数只限于以一种成分的药动学特征来代表全方的药动学特征。而事实上，各种成分的药动学特征是不同的，它们之间可能存在着相关性和差异性，某一成分的体内过程可能受其他成分吸收、分布、代谢、排泄的影响。,二.生物效应法,中药尤其中药复方成分复杂，干扰因素多，体内作用机
