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1、医院抗菌药物分级和使用管理,1,2,3,4,药剂科与微生物实验室的有机结合,相关知识培训,分级管理,干预临床用药的具体措施,医 务 处,充分发挥医务处的职能科室作用,一、药剂科与微生物室的有机结合,加强临床微生物鉴定与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制 三级医院要建立规范的临床微生物实验室 -卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知,微生物实验室开展医院感染病原微生物培养、分离鉴定、药敏试验及特殊病原体的耐药性监测，定期或不定期对临床分离病原菌的分布及耐药趋势做出总结和分析，并将结果通过医务处通报给临床。使医生了解本单位流行的重要病原菌及其耐药性变化，同时作为临床医师
2、经验用药的依据。,发挥临床药师的作用,我院微生物实验室设在药剂科是我院的一大特色，实践证明这样临床药师可以同时熟练掌握抗生素的特点和细菌的知识，结合紧密，加之对细菌耐药机制的研究，对临床的指导作用很大，围绕合理使用抗生素临床药师做了大量的工作。,药剂科人员要关心并认真分析微生物实验室发布的本院细菌分布及耐药监测结果，对耐药率高的药物进行用量限制，甚至停用等管理措施。 药剂科通过院内药学通讯和医务处定期（季）公布用量排名前？（前10-20）位的抗菌药物，各科室的使用情况等。,大肠埃希菌和克雷伯菌属的主要耐药机制,产生超广谱-内酰胺酶（ESBLs）。 一旦产生ESBLs，水解青霉素类，一代、二代和
3、三代头孢菌及单酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBLs的细菌对上述抗菌药物耐药。 对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性。 但对碳青霉稀类、内酰胺/酶抑制剂复合类抗菌药物和头霉素类敏感。,大肠杆菌ESBLs（+）53.6% 肺炎克雷伯ESBLs（+）27.6%,AmpC 治疗原则,避免用： 青霉素、1-3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂 可以用： 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP） 第4代头孢菌素,被 抑 制 的 不 动 杆 菌 累 计 比 例 （%）,舒巴坦的浓度g/ml,FASS RJ In Vitro activities of cefoperaz
4、one and sulbactam singly and in combination against cefoperazone-resistant members of family enterobacteriaceae and nonfermenters. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990 Vol 34(11) p2256-2259,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,舒巴坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用 针对结合位点：不可逆结合作用于细菌的PBP2 ,而多数青霉素、头孢菌素类作用于PBP1及PBP3 针对产酶耐药： 抑制细菌产生的广谱内酰胺
5、酶(TEM1，TEM2, SHV1)多数ESBLs,铜绿假单胞菌的耐药性,耐药机制 外膜通透性降低 产生灭活酶或钝化酶 主动外排系统将抗菌药物泵出胞外 本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、优力新、一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺胺等天然耐药 各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程中都可能发生耐药。,1、联合用药 方案,为什么联合应用抗生素？ 扩大抗菌谱？ 限制耐药产生?,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 Ciprofloxacin,针对铜绿假单胞菌严重感染,MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 甲
6、氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌,*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE、MRSCON）的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐药,MRSCoN：Methicillin Resistant Staphylococcus Coagula
7、tion Negative 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌,建立抗菌药物用量超常预警机制,每种抗菌药物都规定用量上限，如达到或超过上限，可通知临床药学人员或调剂室临床药师，临床药师在医务处的带领下到临床查阅病例和处方，对该药的使用进行合理性评价，如果属于病情需要，限量可以放宽；如果属于无指证使用或乱用，汇报科主任，视严重程度对其进行严格控制、在某些科室停止使用或全院停止使用等处理，同时，把处理意见上报医务处，由医务处通知临床科室。,二、抗菌药物的分级管理,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。 限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效
8、、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制使用药物。 特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。,制定动态的抗菌药物分级管理办法,由医务处组织药剂科、微生物室、临床三方专家，根据自己医院抗菌药物使用情况，细菌分布及耐药情况、医院基本特点等制定适合本医院的分级管理办法，对规范临床用药有更大的参考价值。 例如在我院，几乎每年都制定我院的抗菌药物分级管理办法，并附有解读，即说明为什么有些药物放在“限制级”，有些药物解限等
9、。 2008年在48号文件没出台之前，我院就把喹诺酮类药物放入限制性使用。 在2009年，我们根据临床用药情况，把五水头孢唑林放入限制级，而普通头孢唑林在非限制级。一些三代头孢放入非限制级。,通过医务处组织培训使全院医师明确概念及自己的处方权限； 医务处每天组织科主任查房，考题内容包含：抗生素使用分几级？什么是特殊用抗菌药物？试举出我院3-5个属于特殊用药范围的抗菌药物。 医务处定期向全院公布医师抗菌药物权限名单（特别是药剂科人员要明确每个医生的处方权限）,三、相关知识培训,标本的正确采集和运输 卫生部抗菌药物临床应用指导原则及 38号文件的理解和解读 抗菌药物的PK/PD理论及临床应用,培训
10、必须在医务处的组织下，保证培训对象，并根据培训内容检查临床用药情况，对于执行差的医生再集中培训，仍存在问题，医务处进行相应的处罚。,标本的正确采集方法,医务处组织微生物实验室的老师为全院医师、护士及护工进行不同程度的培训。,卫生部抗菌药物临床应用指导原则及 卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知 38号文件的理解和解读,要 点 一,以严格控制类切口手术预防用药为重点， 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 什么情况下需要预防用抗生素？ 怎样选择预防用抗生素？ 什么时候开始用药？ 抗生素要用多长时间？,什么情况下需要预防用抗生素？, 类清洁-污染切口及部分类污染切口手术（如
11、进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道） 清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术） 使用人工材料或人工装置的手术 病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄） 类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,怎样选择预防用抗生素？,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物 头孢菌素列为首选 心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢 进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢 氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意 一般不用喹诺酮类药物（有时用于泌尿系统手术）,病人对青霉素和头孢菌素类抗生素过敏者，针对G+球菌
12、可用克林霉素，针对G-杆菌可用氨曲南，大多二者联合使用 有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、风湿性心脏病合并心内膜炎需行开心手术等 器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗生素，如添加-内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、头孢4代，甚至碳青霉烯类（厄他培南）,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择,经口咽部粘膜切 金黄色葡萄球菌，链球菌 头孢唑啉 （或头孢拉定） 口的大手术 口咽部厌氧菌（如消化链球菌） 甲硝唑 一般骨科手术 金黄色葡萄球菌 头孢拉定或头孢唑啉 凝固酶阴性葡萄球菌 应用植入物或假 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定
13、； 体的骨科手术(包 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛；头孢曲松 括用钢板、螺钉、革兰阴性杆菌 金属关节置换) 胸外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；头 （食管、肺） 凝固酶阴性葡萄球菌 孢呋辛；头孢曲松 肺炎链球菌，革兰阴性杆菌,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择(续),胃十二指肠手术 革兰阴性杆菌，链球菌 头孢呋辛；头孢美唑 口咽部厌氧菌(如消化链球菌) 胆道手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛；头孢曲松或 (如脆弱类杆菌） 头孢哌酮/舒巴坦 阑尾手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛或头孢噻肟； (如脆弱类杆菌） 甲硝唑 结、直肠手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛或头孢曲
14、松或 (如脆弱类杆菌） 头孢噻肟； 甲硝唑 泌尿外科手术 革兰阴性杆菌 头孢呋辛；环丙沙星 妇产科手术 革兰阴性杆菌，肠球菌 头孢呋辛或头孢曲松或 B族链球菌，厌氧菌 头孢噻肟； +甲硝唑,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择(续),什么时候开始用药？,赶在污染发生之前，“严阵以待” 过早给药无益，属无的放矢 应在手术开始前30 min开始给药(万古霉素、克林霉素为2h)，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（ MIC 90） 在手术室给药而不是在病房应召给药 结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天,抗生素要用多长时间？,手术时间超过3小时或失血量大于
15、1500ml，术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时,要点二,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。 氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题,抗菌药物的PK/PD理论及临床应用,药动学/药效学相关性模式图,图1.加替沙星杀菌曲线,图2.阿米卡星杀
16、菌曲线,图3.哌拉西林杀菌曲线,PKPD相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.,抗菌药的PK/PD分类,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,-内酰胺类抗生素PK/PD特性,时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类45，头孢菌素类50，碳青霉烯类35，TM
