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1、第十一章 药物微粒分散系的基础理论,2,复习,若用吐温40（HLB=15.6）和司盘80（HLB=4.3）配制HLB 值为9.2的混合乳化剂100g，问二者各需要多少克？,15.6x+4.3(100-x) = 9.2 100 x=490/11.3= 43.4 (g),3,内 容 纲 要,药物微粒分散系在药剂学中的意义 微粒分散系的基本特性（粒度、动力学、光学、电学性质） 微粒分散系的物理稳定性（动力学、热力学）进行较深入的讨论。,4,*分散体系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。 按分散相粒子大小分类： 微粒分散体系：1nm100m 微粒给药系统： 微粒分散体系的特点：多相、热力
2、学不稳定、其他性质,第一节 概述,5,1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。 2. 增加分散性和稳定性。 3. 体内靶向性 4. 缓释作用、降低毒性 5. 提高体内外稳定性,微粒分散体系在药剂学中的意义,6,第二节 药物微粒分散系的性质,性质包括动力学、光散射、电学、稳定性。, 主要讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。,一、微粒大小与测定方法,测定方法： 电子显微镜法: TEM（Transmission Electron Microscope） SEM（Scanning Electron Microscope）,7,TEM,8,脂质体的TEM,9,SEM,10,聚氨酯改性
3、环氧树脂SEM,11,2. 激光散射法:,激光粒度测定仪,12,瑞利散射公式：,I散射光强度；I0_ 入射光强度；n 分散相的折射率； n0 分散介质的折射率；入射光波长；V 单个粒子的体积； 单位体积中粒子数目。,13,200目合金粉粒度分布图,14,漂珠的粒度分布图,15,微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，皮下注射或植入，肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药,亦可用于口服。 以在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求。90%微粒在1m以下，不得有大于5m的微粒，以防止堵塞血管与产生静脉炎。 在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。,二、微粒大小与体内分布
4、,16,50 m，注射于肠系膜动脉: 靶向于肠 门静脉、肝动脉: 靶向于肝 肾动脉：靶向于肾,粒度不同的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征,17,1. 布朗运动: 1827年，Brown发现布朗运动。 2. 布朗运动是液体分子的热运动的结果。 10 m，布朗运动不明显 100nm, 布朗运动 3. 布朗运动是微粒扩散的微观基础，扩散现象是布朗运动的宏观表现。 4. 布朗运动使小的微粒体系稳定（动力学）,三 、微粒的动力学性质,18,布朗运动的平均位移,T: 温度； t: 时间； :介质粘度； r：微粒半径； NA：微粒数目,19,光照射到分散体系中 会出现： 吸收：微粒的化学结构 反射： 1
5、00nm以上 散射 ：100nm ，Tyndall现象 （散射光的宏观表现） 透过：真溶液,四、微粒的光学性质,20,微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。 （一）电泳（electro phoresis) 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用下，向阴极、阳极做定向的移动。 微粒受力：静电力、摩擦力,五、微粒的电学性质,粒子越小，移动越快,21,（二）微粒的双电层结构,微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离子分布于微粒周围，微粒表面的离子和靠近表面的反离子构成了吸附层。 从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层。 电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差，为动电位。 电位与微粒大小、电解质浓
6、度、反离子水化程度有关,22,微粒的双电层结构与电位,微粒越小，电位越高,23,第三节 微粒分散系的稳定性,微粒分散药物制剂的稳定性包括： 1化学稳定性； 2物理稳定性(粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等)； 3生物活性稳定性(生物活性、过敏性、溶血)； 4疗效稳定性(疗效是否随贮存而变化)； 5毒性稳定性(急毒、慢毒是否随放置变化)。,24,微粒分散系是热力学不稳定体系，根据热力学理论，G =A A是制备微粒分散系时表面积的改变值。 为正值， A 增加，G则增大。体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小。,一、热力学稳定性,25,使降低, 体系就具有
7、一定的稳定性。当0时，是热力学稳定体系。制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂、电解质离子、增加粘度的物质)吸附在微粒表面上。 1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。,26,动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降 粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程：,二、动力学稳定性,防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化,27,双电层厚度和电位大小影响稳定性： 定义：絮凝： 反絮凝： 离子强度、离子价数、离子半径影响电位和双电层厚度。,三、电学稳定性（絮凝、反絮凝）,注意,同一电
8、解质加入量不同，起絮凝或反絮凝作用,增加稳定性的方法：加入高分子物质、表面活性剂,28,第四节 微粒分散系的三种稳定理论,一、 DLVO理论,Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出，微粒的稳定性取决于微粒之间吸引力与排斥力的相对大小。,（一）微粒间的相互作用 1. 两个球形粒子间的引力-范德华引力 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和。,29,两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H比粒子半径a小得多，近似得到两粒子间的引力势能： AHamaker常数；a 粒子半径； H：两粒子间最短距离,（二）微粒间的排斥力,静电斥力势
9、能：半径为a，两球形粒子面的最短距离为H，其微粒间的斥力势能R为：,30,R:排斥能；a:微粒半径 ； 0：分散介质粘度； k:波兹曼常数； T：热力学温度； r0:与表面电荷量有关的参数； 1/：双电层厚度；H：两粒子间最短距离；,31,微粒间的势能为吸引势能与排斥势能之和。 T = A + R，以对H作图，得到总势能曲线。,（三）微粒间总相互作用能,势垒: 防止聚沉,32,势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质的浓度达到某一数值时，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这被称为临界聚沉状态。这时的电解质浓度即为该体系的聚沉值。,（四）临界聚沉浓度,33,第一极小值处发生的聚结称为聚沉（
10、coagulation), 第二极小值处发生的聚结叫絮凝（flocculation)。,DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。,34,微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了微粒的聚结，这一稳定作用，称为空间稳定作用。 （一）实验规律 1.分子稳定剂的结构特点：双亲性 2. 高分子的浓度与分子量的影响 3.溶剂的影响：良溶剂、不良溶剂,二、 空间稳定理论,35,（二）理论基础,1. 两种稳定理论 （1）体积限制效应理论:吸附层不能相互穿透 （2）混合效应理论：吸附层之间发生交联 2. 微粒稳定性判断,G
11、R0, 稳定,3. 空间稳定效应的特点 受电解质的影响小，在水、非水体系均能起作用，能够使浓的分散体系稳定。,36,自由聚合物对胶体有稳定作用，但它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附。在表面上形成一种空缺的表面层，这种稳定理论称为空缺稳定理论。 影响空缺稳定的因素 1）聚合物的分子量 2）微粒大小 3）溶剂的影响,三、 空缺稳定理论,37,三种稳定理论,38,四、微粒凝结动力学,势垒降低，微粒聚结 （一）快聚结 微粒间相互作用时不存在排斥势垒，这时表现为快聚结。 其特点是：微粒每一次碰撞都导致聚结。 快聚结的聚结速度与微粒大小无关，若温度和介质黏度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。,39,（二）慢聚结,微粒间相互作用时存在排斥势垒，只有部分的微粒聚结，称为慢聚结。 影响因素：电解质、微粒大小,高分子聚合物如果能够有效地覆盖微粒的表面，则发挥空间结构的保护作用；当聚合物只覆盖微粒的一小部分表面时，往往使微粒对电解质的敏感性大大增加，这种絮凝作用被称为敏化。,（三）架桥聚结,
