内酰胺类抗生素（1）课件

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1、第 38 章 抗生素 -内酰胺类抗生素,（-lactam antibiotics）,讲授内容,一、 -内酰胺类抗生素的概述 二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素,临床上最常用的抗菌药物 包括： 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素 4、 -内酰胺酶抑制剂 化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烷酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌 激活细菌自溶酶 细菌自溶,2、抗菌作用机制,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽

2、),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,抗菌特点： 1. 对 G作用强，对G作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性,G+菌与G菌的比较,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了； 目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,耐药性问题,产生水解酶-内酰胺酶 -内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制

3、机制” 靶位结构PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 增强药物外排 细菌自溶酶减少,3、细菌耐药机制,二、青霉素类抗生素,青霉素化学结构与水解酶作用部位,6氨基青霉烷酸,青霉噻唑酸,A环：噻唑环 B环：内酰胺环,分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,（一）天然青霉素,青霉

4、素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】,1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；,【抗菌谱】 青霉素为窄谱抗生素，对G+菌作用强，对G-菌作用弱，对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。,【抗菌作用】,重点,【临床应

5、用】,敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；,3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病 5. 草绿色链球菌心内膜炎* (常与链霉素合用),【不良反应】,重点,1. 局部反应 局部刺激 周围神经炎(误注入神经） 高钾血症等,2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2

6、）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药,3. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状： 皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿 血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等 注射后立即出现的症状：过敏性休克 （5-20min内倒地不起）,重点,表现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四治疗,【药物相互作用】,与丙磺舒合用效能 与氨基苷类合用协同，但不能混合静注 与抑菌药合用效能 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用,优

7、点：繁殖期杀菌剂，对敏感菌作用强，毒性小，价廉 缺点： 不耐酸，口服无效； 抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效； 不耐-内酰胺酶，细菌易耐药； 引起过敏反应,PG的评价,（二）半合成青霉素,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西（f

8、lucloxacillin） 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强,3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和 美洛西林等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效； 对铜绿假单胞菌作用强。,5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等 特点： 对G-菌

9、产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。 窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。,常用半合成青霉素的结构、特点及临床应用,三、头孢菌素类抗生素,是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），也有一个-内酰胺环。,头孢类：7-氨基头孢烷酸,与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药 3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10% 4、毒性小，主要为肾毒性,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。

10、 分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。 3. 排泄：主要经肾脏排泄。 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。,体内过程,1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。 2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。,抗菌作用特点,重点,1、第一代 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染。 代表药物 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服

11、 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V) 头孢拉啶（先锋、泛捷复）,临床应用,2、第二代 主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。 代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢孟多对厌氧菌有效 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）,3、第三代 抗菌谱广，抗菌活性强。 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 对肾基本无毒性。,代表药物： 头孢噻肟(菌必灭) 头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种

12、长效制剂。 头孢他定(复达欣) ：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。 头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。,4、第四代 主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。 代表药物： 头孢甲吡唑 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效,头孢菌素类药物比较,1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。 2. 肾毒性：第一代多见。 3. 胃肠反应：恶心，呕吐。 4. 二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌 素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖 现象。

13、5. “双硫醒”样反应：与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，服药期间或停药3天内忌酒。,不良反应,其他-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（二）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （三）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， 为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳

14、定 3、用于G-需氧菌所致感染,（四）碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem) 1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感

15、染,头孢西丁 (cefoxitin) 拉氧头孢 (latamoxef) 亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 泰能 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀， + 替卡西林 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮（舒普深） 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林他巴星,防治：重在预防,详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,切记！,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试； 剂量： 10-20 IU/0.1ml 部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min； 阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应 注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁用青霉素,抢救,停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,