作用于造血系统药物课件

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1、第19章 血液与造血系统用药 授课教师 周细根 井冈山大学医学院药理学教研室,常见血液造血系统疾病 凝血功能障碍性疾病 血栓栓塞性疾病 贫血 白血病,作用于血液及造血系统的药物,促凝血药 抗凝血药 抗血小板药 促纤维蛋白溶解药 抗贫血药 促白细胞增生药 血容量扩充药,前 言 机体的止血功能是由血小板、凝血系统、纤溶系统和血管内皮系统共同作用而完成。 凝血与纤溶处于动态平衡状态：血液呈流体状态而循环于周身。 当这种平衡失调时：出血不止或形成栓塞，即止血与凝血障碍。,a,胶原 激肽释放酶,a,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性凝血途径 Blood vessel injury,外源性凝血途径

2、Tissue injury,Ca2+,+Ca2+ PF3 +,+Ca2+PF3,凝血酶,Tissue factor()+ ,Ca2+,抗血液凝固机制 抗血液凝固物质: 如抗凝血酶(AT)、肝素辅因子，以及十余种抗凝血蛋白（如组织型纤溶酶原激活剂和内源性组织因子通路抑制物等）。,内源性 外源性 X Xa Ca+，V，PL 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白（小分子量） 聚合 纤维蛋白凝块 溶解,AT ,纤溶酶原 纤溶酶,纤溶酶原激活剂,HC,第1节 促凝血药和抗凝血药 一、促凝血药,血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程， 促凝血药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功

3、能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。,维生素K,vitk1：来源于绿色植物 vitk2：人体肠道细菌合成 vitk3、vitk4均为人工合成,（一）促进凝血因子活性的药物,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成912个-羧谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。 在羧化反应中，氨醌型维生素K被转为环氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。 维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血

4、。,【药理作用】,维生素K作用示意图,氢醌型Vk,环氧型Vk,1.维生素K缺乏所致的出血： 吸收障碍：如梗阻性黄疸、胆瘘、肝病及慢性腹泻病。 合成障碍：新生儿、早产儿及长期服用广谱抗生素患者。缺乏产维生素K的大肠埃希菌。 2.某些抗凝药过量时引起的出血：双香豆素、水杨酸类。 3.其他: 维生素K1 或K3肌注可有解痉、止痛作用，故可用于胆石症、胆道蛔虫病所致的胆绞痛。,【临床应用】,【不良反应】 胃肠反应:维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐 溶血性贫血: 较大剂量维生素K3、K4可致新生儿和早产儿诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。 G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。 其他:维生素K1迅速

5、静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。,（二）凝血因子制剂,凝血因子制剂是从健康人或动物血液中提取、分离、纯化、冻干而制得的含有各种凝血因子的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。,凝血酶原复合物,由健康人静脉血分离和浓缩制得的含有凝血因子、凝血因子、凝血因子、凝血因子等凝血因子的混合制剂。 临床上主要用于治疗乙型血友病（先天性凝血因子缺乏）、严重肝脏疾病、口服香豆素类抗凝剂过量和维生素K依赖性凝血因子缺乏等引起的出血，也可用于预防。,抗血友病球蛋白,由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血浆制得，主要成分为凝血因子。 临床主要用于甲型血友病的治疗，也可

6、用于严重肝病、DIC和系统性红斑狼疮等引起的获得性凝血因子缺乏症。,氨甲环酸,竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤溶酶原被纤溶酶原激活物激活；高浓度时直接抑制纤溶酶活性。,用于纤溶系统亢进引起的各种出血： 如肺、肝、肾上腺等脏器外伤或手术时的出血 某些抗凝药过量时引起的出血：链激酶、尿激酶,（三）抗纤维蛋白溶解药,内源性 外源性 X Xa Ca+，V，PL 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白（小分子量） 聚合 纤维蛋白凝块 溶解,AT ,纤溶酶原 纤溶酶,纤溶酶原激活剂,HC,氨甲环酸,小剂量,氨甲环酸,大剂量,酚磺乙胺(止血敏) 促进血小板增生,增强其粘附性和聚集性 促进血小板释放凝

7、血活性物质 降低血管通透性 防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫癜及过敏性紫癜.,垂体后叶素: 直接收缩血管,作用迅速强大.,（四）作用于血管的促凝药,（五）局部止血药,凝血酶 直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，加速血液凝固而迅速发挥止血作用。此外，还能促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合。局部用2-3分钟即可产生止血效果。 结扎困难的小血管出血、毛细血管以及实质性脏器出血。外伤国、手术、口腔、消化道及泌尿道等部位止血。,第2节 抗 凝 血 药,概念 抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。 临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。,抗凝血

8、药的分类,一、体内外抗凝血药： 肝素、低分子肝素 二、体内抗凝血药： 香豆素类（双香豆素、华法林、新抗凝） 三、用于体外抗凝血药：枸橼酸钠,强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。,肝素（eparin）,葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺残基交替排列形成的硫酸化的糖胺聚糖的混合物. 分子量为530 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,1.抗凝血作用: 体内、体外均有强大的抗凝血作用，作用发挥迅速。 防止凝血酶原变为凝血酶 抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白 阻止血小板凝聚和粘附。 2.降低血脂 降低CM和VLDL。,【药理作用】,1.与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力,加速

9、其灭活。,肝素+ AT 肝素- AT复合物 AT暴露精氨酸活性位点 灭活丝氨酸蛋白酶,【作用机制】,a,胶原 激肽释放酶,a,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性凝血途径 Blood vessel injury,外源性凝血途径 Tissue injury,Ca2+,+Ca2+ PF3 +,+Ca2+PF3,凝血酶,Tissue factor()+ ,肝素,Ca2+,2.高浓度时与HC结合，增强HC的抗凝作用。 HC凝血酶(1:1) 灭活凝血酶 3.促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）。,、口服给药均无效,皮下注射吸收差. 、肌内注射可发生

10、局部血肿。常静脉给药 、t1/2 12 h，可随剂量增加而延长。,【体内过程】,1.血栓栓塞性疾病:主要利用肝素的体内抗凝作用防 止血栓的形成和扩展。 2.弥漫性血管内凝血（DIC):早期应用肝素能防止 纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。 3.手术中抗凝:心血管手术、心导管、血液透析等。 4.体外抗凝:输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等。,【临床应用】,自发性出血 防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或活化的部分凝血激酶时间(APTT)。 治疗：轻度过量，停药即可。出血严重，静脉注射 血小板减少症 过敏反应:皮疹,哮喘发热等. 其他:长期使用可发生暂时性秃发、孕妇发生骨质疏松 和

11、自发性骨折,【不良反应】,硫酸鱼精蛋白,鱼精蛋白 (protamin) 是从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。,低相对分子质量肝素 (low molecular weight heparins LMWH),LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物。 目前临床常用的LMWH制剂有： 依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin） 弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin） 洛莫肝素（lomoparin）等。,分子质量小于7000。 引起出血的危险性相对减少：因其抗因子a与a活性比值明显增加，

12、抗血栓作用增强，而对APTT仅轻度延长，出血危险减少。 生物利用度高，半衰期长，体内不易清除。 对血小板影响小：由于分子量小，较少受PF4的抑制，不易引起血小板减少。 逐渐取代普通肝素用于临床,【作用特点】,香豆素类（Coumarin),华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 双香豆素（dicoumarol） 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） 均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。,、,VitK(环氧型）,VitK(氢醌型）,环氧还原酶,无活性,有活性,羧化酶,香豆素类,X,香豆素类抗凝血机制, a 、 a 、 a 、 a,【作用特点】 1.口服有效，

13、作用时间较长。 2.显效慢，作用过于持久，不易控制。 3.对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。,1.过量易致自发性出血，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。 2.胃肠道反应、粒细胞增多等。,【不良反应】,预防 1.轻度出血者减量或停药可以缓解。 2.注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立即停药和缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,枸橼酸钠（sodium citrate）,为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低。 仅用于体外抗凝。主要用于贮存和输血时的抗凝，是库血保养液的主要成分之一。,第3节 抗血小板

14、药和纤维蛋白溶解药,抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 血小板膜糖蛋白(GP) b/a受体阻断药,抗血小板药是能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。,一、抗血小板药,1.环氧化酶抑制药 阿司匹林 2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 3.前列腺素类 依前列醇 4.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫,（一）抑制血小板代谢的药物,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,PGG2+PGH2,环氧酶,TXA2,TXA2合成酶,血小板聚集,cAMP,PGI2,花生四烯酸 血小板环氧化酶 内皮细胞环氧化酶 P

15、G环过氧化物 血栓素A2合成酶 前列环素合成酶 TXA2 P,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林抑制环氧化酶,可同时抑制前列环素（PGI2）和血栓素A2(TXA2)的生成 ，但两者对血小板功能的影响却相反。 为什么临床研究结果会是阿司匹林可 防治血栓栓塞性疾病而不是促血栓形成?,花生四烯酸 血小板环氧化酶 内皮细胞环氧化酶 PG环过氧化物 血栓素A2合成酶 前列环素合成酶 TXA2 PGI2 cAMP,血小板聚集,小剂量阿司匹林(-),大剂量阿司匹林(-),阿司匹林,小剂量的阿司匹林仅抑制血小板中环氧化酶活性，抑制TXA2的形成，而对血管内皮细胞环氧化酶活性抑制作用弱,对PGI2的形成影响小,故临 床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病,如心 肌梗死、脑梗死、深静脉血形成、肺梗死等。及溶栓疗法的辅助用药,其他抗血小板药,利多格雷ridogrel 直接干扰TXA2的合成 急性心梗死、心绞